明太祖朱元璋时期，把地盘拓展到了辽宁一带，在这里设立了辽东都指挥使司。明成祖朱棣登基以后，觉得这么搞还不够，于是继续向北拓展，一路打到了外兴安岭地区，将斡难河以东、图们江以北包括外兴安岭的广袤地区，都纳入了明朝的统治范围。
为了方便管理这里，朱棣特地在黑龙江的奴儿干设立了都指挥使司，这便是奴儿干都司的由来，全称奴儿干都指挥使司。明成祖时期，这里的最高指挥官，始终都是朝廷派遣的流官。流官就是流动的官员，铁打的都司府，流动的都指挥使。
等于说，明成祖时期，奴儿干都司其实和内地没什么两样，全盘接受大明王朝的领导。没有任何自治权。
奴儿干都司全称奴儿干都指挥使司，是明代置于黑龙江、阿速江（今乌苏里江）、松花江以及脑温江（今嫩江）流域的地方军政机构，其前身是元代的征东元帅府。咸淳十年（1274年）和至元十八年（1281年）忽必烈曾两度发兵征讨日本，失败后蒙元王朝转而在辽东地区设征东元帅府，企图通过鞑靼海峡（今称鄂霍茨克海峡）抄袭日本的北海道及东北地区。
至正二十八年（1368年）明太祖朱元璋派遣徐达、常遇春等人率军北伐并成功攻克元大都（今北京），元顺帝逃回漠北草原。这一时期的北元政权不仅控制着蒙古故地之外，山西、甘肃的扩廓帖木儿；辽东的纳哈出；云南的梁王把匝剌瓦尔密仍奉大元正朔，与此同时北元同高丽、畏兀儿等藩属仍保持着政治、经济上的联系。明太祖朱元璋为巩固皇权有必要逐一剪除北元政权的羽翼：洪武二年（1369年）徐达在沈儿峪大破扩廓帖木儿，扩廓帖木儿逃奔和林，明军平定陕甘地区。洪武十四年（1381年）农历九月朱元璋以傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副将军，率军三十万征讨云南。洪武二十年（1387年）明将冯胜率大军二十万进逼金山，迫使北元太尉纳哈出归降，明王朝的疆域拓展到辽东地区。
洪武二十年（1387年）的金山之役后明王朝把恢复元代东北疆域提上议事日程。这时半岛上亲元的王氏高丽王朝试图利用元明易代的乱局向北拓展疆土，而朱元璋则坚持以铁岭为界。洪武二十一年（1388年）明朝在元代双城总管府之地设置铁岭卫，同年四月高丽国王王禑派左军都统使曹敏修、右军都统使李成桂出兵攻辽征讨明军。五月李成桂渡过鸭绿江后发觉行军困难、粮饷不济，上书要求班师，王禑不听。于是李成桂在劝服曹敏修后果断在威化岛回军占领高丽首都开京掌握高丽政权。洪武二十五年（1392年）七月十七日丙申李成桂废黜高丽恭让王，正式登基称王。次日李成桂派出特使前往南京朝见明太祖朱元璋并请求明朝的册封。他为自己开创的新王朝准备了朝鲜、和宁两个名字请朱元璋选择，朱元璋自然乐意由这个对自己恭顺的人取代亲元的高丽王朝，册封自然是顺理成章之事，最终朱元璋钦定了朝鲜二字作为李成桂所开创的新王朝的名字，洪武二十六年（1393年）李成桂正式下诏启用“朝鲜”这一国号，至此延续474年的王氏高丽王朝被李朝取代。由于李朝奉行亲明政策，因此明朝不再坚持以铁岭为界，从此鸭绿江成为明朝与朝鲜的界河。
在鸭绿江以北的女真族聚居地，明朝陆续设置了一批羁縻卫、所，用以统治或控制当地民族：永乐元年（1403年）明朝派行人邢枢等往谕奴儿干，招抚诸部。永乐二年（1404年）置奴儿干等卫，其后相继建卫所达一百三十余个。永乐七年（1409年）明政府在当地官员忽剌修奴的建议下决定设置奴儿干都司以统辖各卫所。东宁卫指挥康旺被任命为都指挥同知，千户王肇舟并任命为都指挥佥事。明成祖朱棣在选配奴儿干地区的官员时选择了出自海西女真的宦官亦失哈——他既会女真语，又会汉语，既熟悉东北地区的风土民情，又熟悉明朝的典章制度。永乐九年（1411年）春亦失哈领官军千余、巨船二十五艘，护送康旺等官员至亨滚河口对岸的特林地方，正式开设奴儿干都司。奴儿干都司管辖大约300个羁縻卫、所，都司驻于黑龙江下游今俄罗斯哈巴罗夫斯克边区塔赫塔。奴儿干都司的管辖范围西起鄂嫩河，东至库页岛，北达外兴安岭，南濒日本海和图们江上游，包括黑龙江流域和乌苏里江流域至库页岛的广大地区，大致囊括了现在的吉林省、黑龙江省、内蒙古东北部分及以西俄罗斯局部、乌苏里江以东、外兴安岭及以北。如都指挥使、同知、佥事等奴尔干都司的主要官职都由朝廷任命流官，而各卫、所的指挥、千户等职则由当地部族的首领充任土官。奴尔干都司的性质与汉唐时的都护府相似，各卫、所内部的部族也享有自治权；但都司的管辖比都护府更严密，因为下属单位不再有西域那样的国，各卫、所必须完全服从都司。
永乐十年（1412年）亦失哈第二次以钦差大臣身份巡视奴儿干。在这次巡视中亦失哈等人在满泾站左侧附近的山上修建了一座宏伟瑰丽的寺庙——永宁寺。修建永宁寺的目的旨在供奉观音以祈愿奴儿干地区与人民永世昌宁；于此同时还建碑一座，上刻“敕修永宁寺记”碑文。碑文记载了明朝建制奴儿干都司、兴建永宁寺和亦失哈巡视该地区的经过。碑身左右两侧分别用汉、女真、蒙、藏四种文字镌刻“唵嘛呢叭咪吽”六字真言。宣德七年（1432年）奴儿干都司都指挥使康旺致仕，明宣宗委任康旺之子康福为都指挥同知，亦失哈受命统领官兵二千余人护送康福上任。亦失哈一行来到奴儿干城后看到永宁寺已被人破坏。经询问才得知这是当地吉烈迷人干的。亦失哈弄清事情原委后从争取当地各族人民出发并没有追究、惩罚参加拆毁永宁寺的居民，而是立即组织力量重建寺院。重建后的寺庙及塑像华丽壮观超过先前。宣德八年（1433年）三月为了记述永宁寺的重建，亦失哈再次刻石立碑，碑文题为《重建永宁寺记》。它与《永宁寺记》碑一样镶刻着汉文、蒙古文、藏文、女真文四种文字。亦失哈的做法是正确的——奴儿干地区各族杂居，必须小心尊重各民族的行为习惯。奴儿干都司辖区内分布着蒙古、女真、吉里迷、苦夷（苦兀）、达斡尔等民族，他们多以渔猎为生。明政府在元代驿站的基础上，恢复了奴儿干通往内地的驿传，密切了奴儿干同明廷的政治联系、经济往来和各族人民之间的友好关系，促进了当地社会经济的发展。主要干线是海西东水陆城站，北起都司治所特林之西的满泾站，中经四十五个驿站，南抵底失卜站（黑龙江双城县境内），经辽东都司直达北京，全长达两千五百公里。
宣德九年（1434年）后奴儿干都司逐渐消失在了明朝的典籍之中，事实上史籍中从未记载过明朝曾正式于某年撤销过奴儿干都司这一军政机构，可它就这样不声不响得悄然消失在明代的典籍之中，放佛从来不曾存在过一样。事实上奴儿干都司从明代典籍中逐渐消失的时代正值明王朝进入全面的战略收缩时代：在此之前明王朝曾五出漠北、七下西洋，在青藏高原上明王朝设置了乌斯藏都司，在西南明王朝已册封当地土司的方式将自己的势力延伸到今天的缅甸、泰国等国，明成祖永乐五年（1407年）交趾承宣布政使司的设置使越南一度纳入明王朝的版图，而在南洋的苏门答腊旧港也一度出现了明王朝设置的旧港宣慰司。然而明王朝进入仁宣时代后就逐渐改变了永乐年间主动出击的外交态势，转而采取全面的战略收缩：这一时期交趾承宣布政使司和旧港宣慰司均被放弃。明朝一开始设置奴儿干都司的初衷其实主要是为扫平蒙古诸部——自元顺帝北逃以来蒙古就始终是明朝最大的外患，东北地区的女真各部同样是一支彪悍的渔猎骑射民族，但由于女真各部的实力实在太小，实际上沦为明朝与蒙古争夺的对象。事实上整个有明一代在明末努尔哈赤统一女真各部之前女真各部一直是在明朝和蒙古之间摇摆不定的不确定因素，从这个意义上而言：奴儿干都司的设置正是为强化对女真各部的管理，从而切断蒙古与女真的联系。在经历明太祖朱元璋、明成祖朱棣两代雄主持续不断的打击之后蒙古势力对明朝的威胁已大为下降，这也意味着奴儿干都司对明朝的战略意义的下降，也许这也是后来明朝对奴儿干都司疏于管理的原因之一。另一方面明朝与之前绝大多数中原王朝一样都以中原为基础，对不适宜农耕的苦寒之地兴趣不大，而进入仁宣时代后明王朝整体上处于战略收缩状态，基本已放弃对外开拓，也就是在这样的时代背景下奴儿干都司逐渐从明代的史籍中消失了。
明宣宗以休养生民为念，不再继续发展成祖的扩张事业，这在当时的确起到了节省财力民力的作用。然而他的战略收缩政策不仅使中国永远失去了继续向北开拓西伯利亚地区的机会，同时也大大削弱了明王朝对东北地区的控制力度——奴儿干都司逐渐从明代史籍中消失后明朝仍直接管理着今天的辽宁地区，至于其以东和以北的女真部落则以卫所制度进行统治，因此并不能说在此之后明王朝就已彻底放弃了对东北的管理，但可以肯定的是明王朝对东北的控制力度的确在此之后大为下降，而这也为日后努尔哈赤的崛起埋下了伏笔。明宣宗在这件事的处理上，非常短视。他只看到了眼前的利弊得失，却忽略了这么做对后世的影响有多大。努尔哈赤之所以能崛起，其实也跟这件事脱不了干系。事实上努尔哈赤在正式起兵反明之前也曾受封明朝赐予的建州左卫都督，这证明直到此时明王朝对东北的女真部族仍在进行管辖，直到万历四十四年（1616年）努尔哈赤建立后金政权，正式起兵反明，东北地区至此彻底脱离明王朝的管辖。
