大脑衰老是影响人类认知能力和健康的关键因素，其进程由遗传因素、生活方式、环境因素和慢性病的影响而存在显著差异。
大脑年龄差（BAG）——即 预测大脑年龄与实际年龄之间的差值，被视为 评估大脑健康状况的重要指标。鉴定与 BAG 相关的基因位点可以为异常大脑老化的靶向治疗提供线索，有助于 预防、减缓甚至逆转大脑衰老，延长寿命。
2025年3月12日，一篇发表于 ScienceAdvances 期刊的论文通过整合深度学习、大规模 GWAS、MR 分析、基因-药物相互作用数据库 等多种手段，系统性地解析了大脑衰老的遗传基础，并挖掘出了一系列潜在的治疗靶点和再利用药物。这一研究为未来 基因靶向的大脑抗衰老干预策略 提供了重要的科学依据，有望推动脑健康领域的精准医学发展。
研究基于英国生物银行（UK Biobank, UKB） 的 38,961名受试者的MRI数据，并结合多模态数据（影像+基因组），建立了一套综合分析框架。
研究团队先是使用 UKB 数据集训练了7种深度学习模型进行大脑年龄预估，最终选择了3D-ViT 作为最优模型来计算 BAG，并在健康人群和脑部疾病患者人群中进行了验证。
▲研究设计示意图。（A）七种深度模型进行大脑年龄估算；（B-D）BAG 相关 GWAS 研究；（E-H）BAG、药物靶点相关分析及大脑老化的药物再利用
通过对 31,520 名 UKB 受试者的基因组数据进行 全基因组关联研究（GWAS），识别与 BAG 相关的基因位点，结合 孟德尔随机化（MR）方法，探索 BAG 与18种脑部疾病及8种表型特征 的因果关系。
发现 BAG与智力水平之间存在显著的因果关联，但与大多数神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、双相情感障碍等）无显著因果关系。
▲BAG的GWAS结果
进一步的，通过药物靶点 MR 分析，结合 eQTL（表达数量性状基因座）和 pQTL（蛋白数量性状基因座）共定位分析，筛选出 64个与BAG 相关性较强的基因。其中，一些基因涉及程序性细胞死亡、血小板信号传导与聚集、细胞外基质重塑、血管壁细胞表面相互作用以及凋亡。
其中包含了脑衰老的7个核心因果基因（MAPT、TNFSF12、GZMB、SIRPB1、GNLY、NMB、C1RL），涉及 神经炎症、细胞凋亡及认知功能调控。
随后，研究人员结合 DGIdb（药物-基因相互作用数据库），筛选出 466 种 针对 29 个 BAG 相关基因的潜在药物，其中 13 种 药物已在衰老相关的临床试验中测试其中包括 雷帕霉素（Rapamycin） ，该药物目前正用于减缓卵巢衰老的临床试验。
另外，研究发现 28 种作用于 4 个关键基因（MPL、CA4、TUBB 和 RRM1）的药物，可能具有延缓大脑衰老的潜力。
▲BAG相关药物的药物再利用
综上，该研究首次系统性地挖掘了大脑衰老的遗传调控网络，并为 抗衰老药物开发 提供了新的靶点和潜在药物。
研究团队还发现了 466 种 已获批或正在临床试验中的化合物，这些化合物针对 29 个与大脑老化相关的基因，可能有助于逆转大脑衰老。其中，有13 种化合物作用于 64个相关基因或其蛋白产物，并且已经在抗衰老临床试验中进行或完成测试。 这一研究成果为未来延缓大脑衰老和提高健康寿命 提供了新的方向。
