STM | 潜在的抗癌药物通过抑制SUMOylation来调动免疫力

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SUMOylation是一种生化过程，它用小的泛素样修饰剂 (SUMO) 对蛋白质进行修饰。早期的研究表明SUMOylation抑制 I 型干扰素 (IFN1) 信号传导，这有助于调动先天性和获得性免疫反应对抗癌症。

由Takeda and Jounce Therapeutics的科学家们领导的一项新的临床前研究表明，TAK-981是一种有效的选择性SUMOylation小分子抑制剂，可重新激活IFN1信号，促进针对癌症的先天性和获得性免疫反应。

“我们有临床前证据表明，SUMOylation 抑制可以重新激活在‘冷的’或免疫抑制性肿瘤环境中缺乏的干扰素信号，并将其转化为‘热的’或免疫激活的干扰素信号，从而有可能重新激活免疫系统以对抗癌症。”Takeda肿瘤细胞治疗和治疗领域部门负责人Chris Arendt博士说，“SUMOylation一直是世界各地研究团队进行的令人兴奋的研究课题，但我们是第一个开发出解决该途径的化合物的人。”

“我们的新药TAK-981项目目前正在多个I/II期研究中探索对SUMOylation的抑制作用，其中包括组合和单药方法。我们在《Science Translational Medicine》上发表的最新临床前数据表明，TAK-981与其他免疫调节剂之间存在潜在的协同机制。我们期待着在获得更多数据后，分享更多关于我们临床研究的信息。”

这些发现发表在一篇题为“A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models”的文章中。该研究表明，TAK-981通过激活IFN1信号传导来促进抗肿瘤免疫反应，并保护IFN1通路免于在肿瘤内失活。

近几十年来，阻断抑制性T细胞并动员对肿瘤的免疫攻击的免疫检查点抑制剂 (ICI) 彻底改变了癌症治疗。但许多晚期癌症患者对这些药物没有反应或对它们产生耐药性。

癌症治疗中的一个补充策略是通过靶向有效的免疫调节分子（如IFN1）来促进先天性免疫和获得性免疫。然而，早期尝试注射IFN1或增加其在体内合成的研究因全身剂量限制毒性和IFN1受体的丢失而受阻。

在这项研究中，研究人员决定探索药物抑制IFN1 SUMOylation以刺激IFN1驱动的先天性和适应性抗肿瘤免疫机制的潜力。他们假设这种上调IFN1通路的方法毒性更小，耐受性更好。

“我们相信，探索先天性免疫反应具有巨大潜力，因为它们涉及多种不同免疫细胞类型和机制的协调，这可能有助于克服癌细胞逃避免疫识别的企图。”研究人员说。

研究人员观察到，在两个独立的荷瘤小鼠中静脉注射TAK-981，可在外周血白细胞、脾细胞和癌组织中强烈诱导IFN1通路中的基因。

树突状细胞是哺乳动物免疫系统的辅助细胞，其作用类似于展示癌蛋白片段（抗原）的广告牌，使免疫细胞能够识别肿瘤的存在。作者指出，在培养皿中用TAK-981处理小鼠和人类树突状细胞可促进其IFN1依赖性激活。

在小鼠中单独接种TAK-981，或与佐剂（卵清蛋白）一起接种——某些疫苗中用于产生更强免疫反应的成分，可增加抗原呈递，并使初始T细胞向效应细胞启动。作者表明TAK-981直接刺激T细胞活化，增加T细胞敏感性及其对抗原的离体反应。

在小鼠中，TAK-981抑制两种同源肿瘤的生长，这些肿瘤是通过移植来自同一近交系小鼠的小鼠癌细胞系产生的。作者进一步证明，TAK-981对肿瘤生长的抑制依赖于IFN1途径和适应性免疫。

作者指出：“我们还观察到肿瘤微环境中IFN1受体IFNAR1的细胞表面表达在TAK-981治疗后增加。”发生这种情况的机制以及发生这种情况的细胞类型仍有待探索。

将TAK-981与抗PD1或抗CTLA4抗体（用于激活T细胞亚群的癌症的流行检查点抑制剂疗法）相结合，可提高患有同系结直肠和结肠肿瘤的小鼠的存活率。当与抗PD1抗体结合时，TAK-981还显示出自然杀伤细胞（一种先天免疫细胞）和以CD8蛋白表达为特征的T细胞的激活增加，这是适应性免疫反应的一部分。

在他们的体内实验中，作者将肿瘤细胞短暂地暴露于药物中，每周一到两次，持续数小时。“在这些条件下，我们预计对周期性和暂时性的SUMOylation缺失的抗增殖反应可能对抗肿瘤活性的贡献最小。”作者指出，这表明TAK-981主要通过调节IFN1途径发挥作用。然而，早期的研究报告称，SUMOylation也会促进癌症的发展。因此，TAK-981可能介导仍然未知的非免疫抗肿瘤机制。

TAK-981治疗实体瘤和淋巴瘤患者的安全性和有效性目前正在多个I期临床试验（NCT03648372、NCT04074330、NCT04776018和NCT04381650）中进行研究。TAK-981是一种新药SUMOylation小分子抑制剂，是目前唯一处于临床开发阶段的SUMOylation抑制剂。

“我们的免疫肿瘤学项目包括几种创新的研究药物，分为两类：我们的‘从冷到热’免疫调节剂组合，以及我们的重定向免疫平台，其中包括新型细胞疗法和免疫细胞参与生物制剂。除TAK-981外，我们的‘从冷到热’产品组合还包括抗体靶向的STING（干扰素基因刺激剂）激动剂和CD38抗体靶向的减毒I型干扰素。”研究人员说，“我们对这些项目改善患者生活的潜力感到兴奋。”