南头古城地处珠江入海口东岸，是历代岭南沿海地区的行政管理中心、海防要塞、海上交通和对外贸易的集散地，历史文化久远厚重。
东晋咸和六年（331年），在南头古城设置东官郡。
唐开元二十四年（736年），唐朝在南头设置了一个军事机构“屯门军镇”，镇治即在南头城。自此直至明代，南头古城由行政中心转为海上交通门户和军事要塞。
据记载，现存的南头古城始建于明洪武二十七年（1394年），初始为“东莞守御千户所所城”。
明代南头城与子城周长共578.5丈，高2丈，城墙南宽1丈、底宽2丈。有东、西、南、北的4个城门名为聚奎、镇海、宁南、拱辰。在正门南门外，尚有一外门名迎恩，城墙上有4个城楼、25个哨卫、1200个雉堞。城外有3个吊桥、2个水关，水关分别位于东南隅和西南隅。现南城门保存明代建筑，北城墙残存，东城门清代重修，城内街道位置大体如故。
南头古城城内辟建9条街道，故得俗名“九街”。中山南街是“九街”之一，也是古城内直通古城南门的一条南北向大街，南起南门北抵中山东、西街，正对广州府新安县衙遗址。街两侧有多处民居和深圳市级文物保护单位东莞会馆、海防公署遗址。
明万历元年（1572年），明朝设新安县，取“革故鼎新，转危为安”之意，南头古城就是县衙所在。清代，南头古城经历了迁海与复界，见证了割让香港的屈辱历史。
清代康熙年间，清廷实行迁界禁海，取消新安县，南头古城居民大量内迁，除城墙外，古城内的房屋被拆毁，建筑材料则用于修建界墙。]
民国时期，南头古城仍为宝安县治所在地，直至中华人民共和国成立。
抗日战争期间，日军在南头古城上修建大量碉堡等军事设施，严重破坏了古城的城体结构。
改革开放初期，当地居民拆除城墙砖块，在城墙遗址上修建房屋。
南头古城的存在，体现了历代岭南人民对海洋文化的探索与追求，也体现了深圳文化的包容性、多元化以及岭南人民奋勇抗击外敌的爱国主义精神。南头古城具有历史、政治、军事、贸易、建筑、宗教、书院、改革开放等多重文化价值，历史文化渊源深厚。
承载1700年历史的南头古城，在体现深港澳“同宗同源文化底蕴”方面具有重大历史意义，极具“跨界重大文化遗产保护”价值。
2017年，南头古城高票当选广东十大海上丝路文化地标。
2022年8月，入选首批广东省夜间文化和旅游消费集聚区名单。
2023年11月，入选第三批国家级旅游休闲街区名单。
2024年1月，入选第三批国家级夜间文化和旅游消费集聚区名单。
2024年7月，入选广东省文化和旅游产业赋能城市更新10个优秀案例。
