恩曲替尼是唯一一种在多种癌症类型的脑转移治疗中展现出临床疗效的神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)抑制剂。然而,其可能诱发严重心脏毒性,且目前缺乏有效的干预策略,显著增加了治疗失败的风险,凸显了深入探究其分子机制的必要性。2025年10月20日,浙江大学罗沛华和徐志飞共同通讯在Autophagy(IF=14.6)在线发表题为“Entrectinib binds to HMGB1 and activates cardiomyocyte autophagy by inhibiting OTUD5-MTORC1 signaling to induce cardiotoxicity”的研究论文,该研究通过蛋白质组学分析及心肌细胞特异性缺失atg7的小鼠模型发现,恩曲替尼可激活心肌细胞自噬,继发细胞凋亡并导致心功能不全。机制上,恩曲替尼直接结合HMGB1蛋白第103位苯丙氨酸残基,增强其核定位。在细胞核内,HMGB1抑制去泛素化酶OTUD5的转录,该酶是MTORC1通路的重要调节因子,其下调进而抑制MTORC1通路,最终引发巨自噬/自噬的激活。此外,研究证实抑制HMGB1可在体内外模型中预防恩曲替尼诱导的心脏毒性。具体而言,作者发现丹参酮IIA可通过降低HMGB1蛋白水平减轻恩曲替尼的心脏毒性作用。综上所述,本研究阐明了恩曲替尼诱导心脏毒性的作用机制,为该靶向药物的临床安全应用提供了理论依据。
不良心血管事件是肿瘤患者管理中最严峻的挑战之一,并推动了心脏肿瘤学这一重要心血管亚专业的兴起。2019年8月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准恩曲替尼用于治疗伴有NTRK基因融合的晚期复发性实体瘤成人和儿科患者,标志着该领域的重要进展。恩曲替尼是一种首创的中枢神经系统活性强效抑制剂,可靶向NTRK1/TRKA(神经营养性受体酪氨酸激酶1)、NTRK2/TRKB、NTRK3/TRKC、ROS1和ALK,目前已获批用于治疗NTRK融合阳性实体瘤及ROS1阳性非小细胞肺癌。其穿透血脑屏障的能力使其在治疗脑转移患者方面具有特殊价值,这类患者既往治疗选择有限。该药物在10种不同类型肿瘤中展现出57.4%的客观缓解率,显示出强大的脑组织渗透性,并在颅内病灶患者中实现100%的完全缓解率。尽管疗效显著,但3.4%的患者可能因恩曲替尼治疗出现充血性心力衰竭,其中2.3%被归类为重度(III–IV级)心力衰竭。心脏毒性是恩曲替尼最重要的不良反应之一;由于其机制不明且缺乏有效防治策略,一旦发生心脏毒性,必须中断甚至永久停用该药物,这成为心脏肿瘤学领域亟待解决的问题。随着恩曲替尼在临床应用的日益广泛,深入研究其心脏毒性机制具有迫切临床需求。自噬是一种高度保守的细胞过程,通过降解和回收受损细胞器及蛋白质以维持细胞稳态。自噬失调与多种人类疾病相关,包括阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病,其中自噬功能受损导致毒性蛋白聚集物积累。在糖尿病和肥胖等代谢性疾病中,自噬可调节胰岛素敏感性和脂质代谢。此外,在肿瘤背景下,自噬根据恶性肿瘤分期和类型既可发挥抑癌作用,也可促进肿瘤发展。自噬在心脏健康中起着至关重要的作用,通过清除错误折叠蛋白和抵抗氧化应激,在缺血事件中保护心脏免受应激损伤并维持其功能。自噬功能障碍与肥胖、衰老及多柔比星诱导的心肌病相关的心脏问题存在关联。然而在再灌注损伤等情况下,自噬可能通过破坏心肌细胞内蛋白质平衡对心脏产生 paradoxical 损害,并参与药物诱导的心脏毒性。理解自噬的双重性质对于优化心脏健康及药物效应至关重要。本课题组已对自噬在各类药物性心脏毒性中的复杂作用进行了系统研究,发现自噬是这些不良反应表现中的普遍因素,很可能参与恩曲替尼诱导的心脏毒性过程。在恩曲替尼诱导心脏毒性背景下,自噬激活的具体特征及其作为保护性或损害性因素的继发影响,仍是值得深入探索的科学谜题。
模式机理图(图片源自Autophagy )MTOR(雷帕霉素激酶机制靶标)复合体1(MTORC1)是自噬的关键负向调控因子。高水平营养物质通过MTORC1磷酸化ULK1和ATG13抑制自噬启动,从而遏制自噬激活。然而在营养缺乏或细胞应激状态下,MTORC1解除对ULK1的抑制,启动自噬过程。此外,MTORC1通过调节溶酶体基因表达协调自噬,其中转录因子TFEB和TFE3在此调控网络中发挥核心作用。MTORC1活性受多种刺激因素调控,包括生长因子、营养可用性、能量水平、应激信号以及磷酸肌醇3-激酶/PI3K、MAPK和AMP激活蛋白激酶(AMPK)等基础信号通路。尽管已知这些调控因素,对MTORC1通路调控机制的全面理解仍显不足。特别是核因子在细胞核内调控MTORC1活性的潜力尚未完全阐明,这为未来研究提供了引人入胜的探索方向。本研究揭示恩曲替尼通过激活自噬引发心肌细胞凋亡,最终导致心功能损伤。机制层面,恩曲替尼直接与HMGB1蛋白相互作用,促进其核转位。进入细胞核后,HMGB1通过下调关键去泛素化酶OTUD5抑制MTORC1信号传导,从而激活心肌细胞自噬。基于这些发现,作者最终证实HMGB1抑制剂在缓解恩曲替尼心脏毒性方面具有治疗效力。
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https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2576619
