刘备即位后便欲为关羽报仇，兴兵伐吴，任谁劝也不听。张飞也哭着赶来，诉说三人桃园结义之誓，更加坚定了刘备的决心。
张飞回营，命张达范疆三日内备好白旗白甲，挂孝伐吴。范疆张达二人说时间太紧，想宽延几日，被张飞下令杖责五十。二人怀恨在心，当晚杀了张飞，投了东吴。
刘备闻听此事，昏厥在地。他亲率七十万大军水路进发直奔东吴。
孙权忙召众谋士商议。朱葛瑾自告奋勇前去当说客，想以归还孙夫人归还荆州使刘备罢兵。刘备不答应。于是，东吴和魏国联合抗蜀。
黄忠老将请命先行。一战得胜乘胜追击，不幸中箭，虽被救回，但因年老血衰，伤重而亡。
刘备哀黄忠之死，率御林军亲自上阵。吴军大败。
孙权见蜀军锐不可当，就将张飞首级和范疆张达二人送还蜀国，想以此让刘备罢兵，但刘备杀了范张二人之后，拒不罢兵。
东吴让陆逊出任大都督。陆逊接任之后，下令一律不出兵。韩当周泰等老将并不服气。陆逊执剑在手，说违令者斩。众人只好愤愤而退。
天气酷热，刘备令将营寨撤入林木阴凉之处，马良认为不妥，刘备不听。马良画图去请示诸葛亮，诸葛亮大惊。
陆逊始终坚守不出，蜀军只好退兵。陆逊趁蜀军退兵之际，下令将士出动。水陆两路，皆用火攻，火借风势，蜀兵自相践踏，死伤惨重。刘备退到白帝城。
不久，身染重病，召诸葛亮等人前来托付后事。临终留下话，若刘禅可辅则辅之，不行可取而代之。诸葛亮痛哭流涕：“臣虽肝脑涂地，安能报知遇之恩也。”
刘备病故于白帝城，时年六十三岁。
再说陆逊追击蜀军时，担心曹丕袭击大本营，率军撤回。果然退兵未两日，魏军便杀来。因已做好准备，魏军并没有占到便宜。适逢瘟疫流行，曹丕辙军。
曹丕知刘备死，便率大军攻打蜀国。刘禅得报率众商议。诸葛亮托病不出，一连几日。后来刘禅亲自到府上，得知丞相一直在思退敌之策。其他几路已安排好，只有东吴没有合适的人选出使。
忽见邓芝面露笑意，诸葛亮让他留下。谈话中发现邓芝是合适人选。邓芝来到东吴，对孙权的问话对答如流，面对他们烧开的油锅也并不惧怕。后经邓氏分析利害，孙权决定联蜀抗魏。孙权遣张温入川示好。
席间名士秦宓令张温十分敬服，于是回去大加赞赏，孙权意志更坚。
曹丕得知吴蜀联合。亲率三十万大军杀了过来。孙权一面令徐盛拒兵，一面给诸葛亮写信，请求支援。
徐盛用疑兵和火烧的办法杀得曹兵大败，逃回许都。
建兴三年，孔明得报，蛮王孟获造反。诸葛亮亲领大军征讨，对孟获七擒七放，终于使其心服口服。
