人体哪个器官衰老速度最快？可谓是众说纷纭，不一而足。

研究发现，不再分裂且失去正常功能细胞的增加是衰老的标志之一。随着年龄的增长，人体内的DNA损伤逐渐积累，这种损伤被广泛认为是衰老的根源之一。

2024年9月，Cell发表题为：In vivo DNA replication dynamics unveil agingdependent replication stress的研究文章。结果显示肝脏和肾脏的衰老速度比皮肤和肠道等快速增殖的组织更快。并且研究发现肝脏的DNA隐形损伤积累更多，进而加速衰老过程。

Cell发表题为：In vivo DNA replication dynamics unveil agingdependent replication stress的研究文章

本研究为我们理解衰老机制提供新视角，了解DNA损伤积累和复制压力的关系，有助于开发针对特定器官衰老的干预策略。ATR作为PI3K激酶家族成员之一，是DNA损伤和修复的关键激酶之一。研究发现ATR激酶抑制剂能够恢复老年小鼠的DNA复制起始效率，但伴随炎症反应，不能显著提高肝细胞进入细胞周期的百分比。

更可怕的是肝脏衰老仅仅是开始，还会引发“连锁反应”，诱导更多器官衰老和功能障碍。

2024年11月13日，Nature子刊发表题为Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ的研究文章，发现肝脏衰老会向全身传播扩散，导致多种器官功能障碍。进一步的研究确定TGFβ通路是关键，为预防严重肝病导致的多器官衰竭提供潜在治疗靶点。

Nature子刊发表题为Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ的研究文章

研究人员认为衰老可能不局限于单器官。细胞衰老常伴随衰老相关分泌表型（SASP）现象，造成衰老细胞分泌大量炎症因子、活性酶和其他分子，进而影响周围的细胞和组织。

MDM2是一个重要的维持细胞健康的蛋白，与p53蛋白结合。在缺失MDM2基因的小鼠衰老模型中，p53在肝细胞积累，造成衰老关键标志物p21上调，肝脏开始出现衰老特征，并且这些标志物会扩展到肾脏、大脑和肺部，表面衰老细胞在多个器官间扩散。通过致癌基因Kras G12D诱导的模型发现肝衰老能够诱发其它器官的衰老现象。

那么有没有办法暂停细胞衰老的脚步，让它们重回“青春”呢？

2023年10月，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇等人基于SASP广谱表达现象，找到了衰老细胞的“还原键”，通过抑制关键代谢酶：丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4），有效逆转衰老相关的身体功能障碍。

近期，Science的一篇题为“Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration”的文章提出了相似的观点。在小鼠模型中脂肪酸累积，诱导PDK4表达。PDK4是一种负调控丙酮酸脱氢酶复合物并关闭丙酮酸生成乙酰辅酶A的激酶。通过抑制PDK4恢复丙酮酸氧化使肝细胞绕过这种代谢不灵活性，从而使ETC功能失调的肝细胞得以增殖，促进健康的肝脏再生。

Science的一篇题为“Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration”的文章

总之，衰老是一个涉及多方面生理变化的过程，能够通过衰老相关分泌表型（SASP）影响远离衰老的其它组织和器官。研究已经发现暂停或逆转衰老的关键激酶：PDK4。靶向PDK4有明显的改善衰老和相关疾病的潜力，特别是针对衰老细胞过度产生乳酸导致的组织稳态和器官功能障碍。

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【参考文献】

1. Christos Kiourtis, et al. Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ. https://doi.org/10.1038/s41556-024-01543-3

2. Giacomo G. Rossetti, et al. In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress. shttps://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.034

3. Xun Wang, et al. Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration. https://doi.org/10.1126/science.adj4301

4. Xuefeng Dou, et al. PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescent cells promotes cancer malignancy. https://doi.org/10.1038/s42255-023-00912-w