Nature | 肿瘤驱动突变在癌症生长和免疫反应之间的妥协

原创 骄阳似我 图灵基因 2022-06-08 09:08 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：骄阳似我

IF：49.962

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亮点：

1. 作者基于新抗原的免疫治疗建立了一个预测治疗靶向策略的数学模型，即一个“自由适应度”函数，以TP53为例通过这个数学模型重点解释了常见的癌症基因分布。

2. 作者通过这个模型量化了功能改变和免疫监测。预测了卵巢癌和膀胱癌中的一些TP53热点对免疫靶向有不同的易感性，这个模型也有利于对于预测李-弗拉梅尼综合征患者的癌症发病年龄。

近期，在Nature杂志上发表了一篇名为“Tumour driver mutations compromise between cancer growth and immune responses”的文章，本文的作者是世界著名癌症研究中心——斯隆凯特琳癌症研究中心的计算生物学家David Hoyos博士。作者利用计算生物学的方法构建了一个用于癌症基因分布的数学模型，这个模型不仅可以解释常见癌症基因的分布，并且在免疫监测，癌症预测方面也具有重大的应用。

尽管肿瘤的进化通常看起来很混乱，但它通常是由“热点”突变驱动的——这些突变发生在特定基因区域的频率比偶然预期的要高。这些突变往往出现在有限的肿瘤抑制基因和致癌基因中。一个典型的例子是肿瘤抑制因子TP53，它在超过50%的癌症中发生突变，通常在一组狭窄的热点区域。关于为什么热点突变如此持续发生，有许多假设，包括偏置的突变率，驱动致癌的能力更强，以及编码的突变蛋白可以逃避免疫系统的可能性。然而，这些假设通常是经过单独测试的，限制了它们的范围，并可能阻碍预防和治疗。如果一个热点的优势仅仅是因为它不容易被免疫系统调查，那么它产生的改变的肽——被称为新抗原——可能是基于免疫的治疗的不良目标。但是，如果一个热点的流行有另一个原因（如促进肿瘤的功能），并且它可以被免疫系统识别，那么它将是这类治疗的一个有吸引力的目标。这是因为许多人的癌症都需要这些突变，从而将新抗原呈现给免疫系统。因此，理解热点产生机制对于癌症的理论和实践理解非常重要。图1.驱动基因热点区域高度保守，新抗原呈递相对较差

作者尝试去建立一个数学模型，可以解释常见的癌症驱动基因的突变分布，比如TP53。利用统计物理学和机器学习的概念，他们开发了一个“自由适应度”函数（类似于一个关于自由能的函数）。这包含了背景突变过程、突变p53蛋白功能的改变以及p53新抗原避免免疫监视的程度。作者量化了功能改变和免疫监测的基本约束。他们发现，改变正常蛋白质功能的驱动基因的热点突变可能不能同时避免免疫监视；如果突变能够耐受监视，它们可能不太可能改变蛋白质功能。图2.突变体p53适应度模型量化了癌原性和免疫原性之间的权衡

作者通过上述结果预测：一些TP53热点可能使新抗原比其他抗原更具靶向性。为了验证这样一个结果，作者在健康人和癌症患者中做了模型验证。他们的模型预测，卵巢癌和膀胱癌中的一些TP53热点对免疫靶向有不同的易感性。在100多名健康捐赠者中对TP53热点新抗原的大规模筛查也发现了类似的发现。此外，该模型预测了多组患者（包括接受免疫治疗的个体）的总生存期，并有助于预测李-弗拉梅尼综合征患者的癌症发病年龄，这些患者因种系（遗传性）TP53突变而易患癌症。图3.在健康供体和癌症患者中，对突变的p53新表位的差异反应性的验证

癌症中的TP53热点是否已经在癌前组织中以同样高的频率被观察到呢？通过分析作者发现了与癌变病变相同的热点。然而，它们的频率的排名发生了改变，这意味着，在它们第一次出现时，热点突变可能还没有避免免疫监测，而是优先考虑致癌功能。令人惊讶的是，作者的工作表明，免疫监测在向癌变状态的过渡期间是可测量的，而不是在热点形成的开始时。

图4.突变p53适应度告知肿瘤发病年龄和非肿瘤性TP53突变分布

作者的这项研究通过一种数学模型方法，解决了癌症中广泛而有趣的问题：突变的癌原性和免疫原性之间的复杂关系。作者得出了热点的癌症驱动功能与其新抗原的免疫原性之间的权衡，这位于建立的“自由适应度”数学模型中。这意味着，一些热点在免疫系统中可能比其他热点更明显，使它们成为精确免疫治疗的更好靶点，对于新抗原的免疫疗法具有重要的意义。这项研究是一次雄心勃勃的尝试，一个结合癌症发展和治疗潜力的两个要素的重要努力。

教授介绍：

David Hoyos

David Hoyos博士，计算生物学家，任职于美国纽约斯隆凯特琳癌症研究中心。聚焦于生物信息学与肿瘤学研究，目前David Hoyos博士的研究在高分辨率定量免疫学和免疫驱动病原菌进化方面取得了重大进展。通过对肿瘤学的相关问题进行计算分析，将这些方法应用于癌症免疫学和免疫治疗中的问题。

参考文献：

[1] Hoyos,D .Tumour driver mutations compromise betweencancer growth and immune responses [J]. Nature. 2022 May 11:1586-022-01138-8

[2] David Hoyos,Roberta Zappasod. Fundamental immune–oncogenicity trade-offs define driver mutation fitness[J]. Nature. 2022 Mar 28