发表期刊：Nature Immunology
影响因子：27.7
发表时间：2025年12月3日
样本类型及数量：
scRNA-seq+scTCR/scBCR：133名供体的PBMC（108名成人，25 名儿童）
CITE-seq：40例成人的PBMC
bulk RNA-seq：207名供体的PBMC（182名成人，25名儿童）
Olink蛋白质组学分析：214例血浆
◎ 文章速览
1. 最大规模单细胞多组学脓毒症队列，首次按感染源和年龄双维度分层系统解析患者的免疫细胞图谱；
2. 脓毒症免疫应答具有“解剖位点特异性”，腹/肺感染倾向于高炎症应答，而尿路感染则呈现不同的免疫调控模式；
3. NR4A2是CD4⁺T细胞耗竭的关键调控节点，是极具潜力的免疫治疗新靶点；
4. 儿童脓毒症存在与成人不同的紧急动员性单核细胞亚群，提示强调儿科免疫治疗需差异化干预；
5. 多组学整合分析为脓毒症的精细分层诊断、精准免疫干预以及新型生物标志物和靶向治疗策略的开发提供可靠基础。
研究背景
脓毒症是一种由感染引发的全身性炎症反应综合征，是占全球死亡率19.7% 的高异质性危重症，感染源（如腹部、肺部、泌尿系统等）是决定其严重程度和临床结局的核心因素。然而，传统研究多聚焦炎症因子，缺乏单细胞分辨率的深层免疫异质性解析，即便应用scRNA-seq技术也受限于样本量小、未按感染源分层，难以全面刻画不同感染起源的免疫景观。此外，成人与儿童在免疫系统发育和功能上的差异，也使得脓毒症的免疫机制在不同年龄段可能呈现显著差异。因此，深入解析不同感染来源和年龄背景下脓毒症的免疫特征，对于实现精准诊疗具有重要意义。
研究思路
研究结论
该研究聚焦成人与儿童脓毒症的免疫异质性，通过整合scRNA-seq、scTCR/scBCR-seq、CITE-seq、bulkRNA-seq和Olink血浆蛋白质组学等多组学技术，对281名受试者（255名成人+26名儿童，含健康和ICU对照组，腹部、肺部、泌尿系统等5 类感染部位）及164人独立验证队列展开系统分析。研究首先明确感染部位和患者年龄是塑造脓毒症免疫应答的核心因素，二者共同构建了兼具共享性与特异性的免疫程序。
在关键免疫细胞亚群方面，鉴定出T_CD4_c02-GPR183-NR4A2（表达NR4A2的中央记忆T细胞）为脓毒症免疫耗竭的核心驱动因子，其在腹部、肺部和皮肤脓毒症中富集，小鼠实验证实NR4A2基因敲除可显著改善存活，过表达则加重病情；成人腹部和肺部脓毒症中，表达CCL4、CCL3和TNF的促炎CD8⁺T细胞、NK细胞及NKT细胞亚群显著扩张，与不良预后密切相关；儿童肺部脓毒症则存在独特的增殖性 CD14⁺单核细胞亚群（Mono_c06-CD14-MKI67），呈现高增殖能力和活跃代谢状态，是儿科脓毒症的特异性应急反应。同时，研究揭示了感染部位与年龄的特异性免疫特征：泌尿系统脓毒症炎症消退快，免疫表型独特，而腹部、肺部、中枢神经系统脓毒症促炎通路活跃；成人脓毒症以T 细胞耗竭和促炎细胞亚群扩张为核心，儿童则以增殖型单核细胞为主要特点，二者虽共享IL-6、EN-RAGE等核心炎症介质，但免疫细胞亚群构成和功能差异显著。
此外，通过11个外部单细胞数据集（419个样本）、流式细胞术、RT-PCR 及 ELISA等多层面验证，证实了关键免疫亚群的可靠性，筛选出NR4A2⁺CD4⁺T 细胞、GNLY-CCL4hi CD8⁺T细胞等潜在生物标志物，明确NR4A2及 CCL3/CCL4/TNF通路为核心治疗靶点，最终构建了基于感染部位和年龄的脓毒症精准免疫治疗框架，为患者分层、预后评估及个体化治疗提供了全面的理论支撑。
研究意义
该研究首次系统揭示了感染部位和年龄塑造脓毒症免疫应答的核心机制，明确了NR4A2⁺耗竭型CD4⁺T细胞、GNLY-CCL4hi促炎CD8⁺T细胞等关键细胞亚群的功能及调控网络，发现儿童肺部脓毒症特有的增殖型 CD14⁺单核细胞亚群，同时鉴定出IL-6、EN-RAGE等跨部位/年龄的共享炎症介质，不仅填补了脓毒症免疫异质性研究中感染部位和年龄分层分析的空白，为理解脓毒症发病机制提供了全新的免疫景观图谱，更筛选出兼具特异性和可靠性的生物标志物，明确了NR4A2及CCL3/CCL4/TNF通路等潜在治疗靶点，为脓毒症患者的精准分层、预后评估及个体化免疫治疗方案的制定提供了坚实的理论支撑和实践框架，对推动脓毒症精准医学发展具有重要科学价值和临床转化意义。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41590-025-02345-x
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