2025 年 4 月 17 日，法国索邦大学 Guido Kroemer、Carlos López-Otín 等人在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging 的综述论文。
该综述在他们之前提出的衰老十二大标志的基础上，新增了细胞外基质变化（Extracellular matrix changes）和心理-社会隔离（Psychosocial isolation），将衰老标志扩展为十四大标志。
十四大标志分别是：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、细胞自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、细胞外基质变化、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、菌群失调、以及心理-社会隔离。
在上述两个版本的衰老标志中，只有同时满足三个严格标准的生物学现象才会被视为衰老标志——
1、衰老与该标志表现出随时间推移的关联；
2、通过实验加剧该标志，会导致衰老加速；
3、通过实验减弱该标志，会导致衰老减缓。
My Q:这是不是有问题，如果实验干预也不能减缓的，是不是也是衰老的标志？
O3:
不算是“有问题”，而是这套标准背后有一条明晰的逻辑：
• 如果一个现象只是随着年龄增长而出现（第 1 条），它充其量只是“与衰老相关”的表型或生物标记（biomarker）；
• 只有当人为加强它能让机体明显变老（第 2 条）并且削弱它能让机体明显变年轻或延缓功能衰退（第 3 条）时，才说明它在因果链上既是“必要”又是“足够可操作”的驱动因素（driver），才配得上“hallmark”这一称谓。
因此，第 3 条并不是“苛刻”而是用来区分“相关”与“致因”的关键。它的意义有三点：
确保可干预性
抗衰老研究以最终能够设计药物或疗法为目标。如果实验上连抑制都做不到，或者抑制了却不能延缓衰老，那么把它列为 hallmark 对转化医学价值有限。
排除单纯的伴随现象
例子：老年斑（脂褐素沉积）与年龄显著相关，但目前缺乏证据表明清除脂褐素能延长寿命，所以它更像是“里程碑”而不是“致因”。
防止把下游结果错当成上游原因
例子：慢性无菌炎症在绝大多数衰老组织中都能观察到，但如果炎症只是由更上游的线粒体功能失调驱动，那么直接把“炎症”列为 hallmark 就会把层次搞混。
不过，这三个标准也有局限，需要辩证看待：
A. “尚未能减缓”不等于“永远减缓不了”
研究手段是不断进步的。有些现象因为缺少好工具，暂时还无法精准操控，符合第 1 条和第 2 条而“卡”在第 3 条。例如：跨物种比较提示表观遗传漂移可能是核心驱动，但彻底、长期、系统性重塑哺乳动物表观遗传组的技术直到最近才出现。未来证明第 3 条后，它就能升级为完整的 hallmark。
B. 不同模型、不同观察指标对“减缓衰老”的定义不一
比如在酵母、线虫、果蝇中敲低某基因能让寿命延长，但在小鼠中只能改善某些功能指标却不显著拉长寿命，这到底算不算满足第 3 条？学界常有争议，分类也会随证据积累而调整。
C. 多级因果链的划分取决于框架
2022/2023 年两次新版《Hallmarks of Ageing》把“营养感知失衡”“微生物组失调”等纳入整合级 hallmarks，就是承认衰老驱动存在网络层级。今后还可能拆出新的“网络型”或“系统型”hallmarks。
结论
• 现象只要“相关+加剧可加速”但“减弱未被证明能减缓”，它顶多是“候选衰老驱动（candidate driver）”，暂不算正式的“衰老标志”。
• 这并非把真标志排除在外，而是一种循证的过滤器：随着工具和数据的进步，候选驱动随时可以升级；反之，如果后续证明它仅是下游伴随物，则会被降级为“衰老生物标记”。
• 因此，三条标准的核心价值在于厘清因果、强调可干预性，既保证理论框架的严谨，也让“衰老标志”对药物开发和临床转化真正有指导意义。
