系统性硬化症（SSc）是一种纤维化疾病，主要影响皮肤和内脏器官。成纤维细胞是纤维化组织重塑的关键效应细胞，但对其异质性、表型、局部微环境和细胞间相互作用的理解有限。
研究人员利用成像质谱流式 (IMC) 对SSc患者和健康对照者皮肤中的成纤维细胞亚群进行了空间蛋白质组学分析。研究发现，SSc患者皮肤中成纤维细胞亚群的组成和定位发生了显著变化，包括5种成纤维细胞亚群比例升高和3种亚群比例降低。其中，S1PR+成纤维细胞的比例与皮肤纤维化的程度呈正相关，而PI16+、FAP-成纤维细胞的数量与皮肤纤维化程度呈负相关。此外，S1PR+成纤维细胞与ADAM12+、GLI1+成纤维细胞之间的异常细胞相互作用也与皮肤纤维化的程度相关。这些发现为SSc患者分层和治疗提供了新的思路，并表明靶向特定成纤维细胞亚群可能是一种有效的治疗策略。
02 研究结果
2.1 成纤维细胞亚群多样性
研究人员识别了13种不同的成纤维细胞亚群，包括肌成纤维细胞、FAP high成纤维细胞、S1PR+成纤维细胞、Thy1+、ADAM12 high、PU.1 high成纤维细胞等。
2.2 SSc中成纤维细胞亚群变化
与健康皮肤相比，SSc皮肤中肌成纤维细胞、FAP high成纤维细胞、S1PR+成纤维细胞等5种成纤维细胞亚群数量增加，而TFAM high成纤维细胞、Thy1+、ADAM12 low成纤维细胞、PI16+、FAP+成纤维细胞等3种亚群数量减少。
2.3 成纤维细胞亚群的空间分布和细胞间相互作用
部分成纤维细胞亚群均匀分布在整个真皮层，而其他亚群则更倾向于存在于真皮的上层或下层。ADAM12+、GLI1+ 成纤维细胞和TFAM high成纤维细胞主要存在于真皮上层，而大多数平滑肌成纤维细胞位于真皮下层。
在SSc皮肤中，ADAM12+、GLI1+和TFAM high成纤维细胞在上真皮层的数量显著增加，而FAP high成纤维细胞和平滑肌成纤维细胞主要在下真皮层增加。PI16+、FAP-成纤维细胞在SSc皮肤中的数量没有变化，但其空间分布发生了变化，向下真皮层重新分布。ADRP+成纤维细胞在SSc皮肤的上真皮层中趋于增加。
通过对邻近细胞组成进行聚类，确定了9种细胞邻域(CN)。静止成纤维细胞、TFAM high成纤维细胞、Thy1+、ADAM12 low成纤维细胞形成了“静止CN”，而S1PR+成纤维细胞单独成为一个CN。S1PR+成纤维细胞与ADAM12+、GLI1+成纤维细胞之间的相互作用增加。
SSc皮肤中内皮细胞邻域和上皮细胞邻域的成纤维细胞组成发生了变化：S1PR+成纤维细胞、ADAM12+、GLI1+成纤维细胞和平滑肌成纤维细胞数量增加。
2.4 成纤维细胞亚群与SSc临床特征的相关性
S1PR+成纤维细胞数量与皮肤纤维化程度呈正相关，而PI16+、FAP-成纤维细胞数量与皮肤纤维化程度呈负相关。此外，S1PR+成纤维细胞与ADAM12+、GLI1+成纤维细胞之间的相互作用也与皮肤纤维化程度呈正相关。
总结
这篇文章首次利用IMC对SSc皮肤中的成纤维细胞亚群进行表征，识别了13种不同的成纤维细胞亚群，发现成纤维细胞亚群在SSc皮肤中存在显著变化，并且成纤维细胞亚群的分布和细胞间相互作用也发生了改变，还发现了成纤维细胞亚群与SSc的临床特征的相关性。为SSc中成纤维细胞亚群的异质性和功能提供了重要的见解，并为开发针对SSc的精准治疗策略提供了新的思路。
[参考文献]Rius Rigau A, Liang M, Devakumar V, Neelagar R, Matei AE, Györfi AH, Bergmann C, Filla T, Fedorchenko V, Schett G, Distler JHW, Li YN. Imaging mass cytometry-based characterisation of fibroblast subsets and their cellular niches in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2024 Oct 23
