秦王赢政既灭魏国，又用尉缭的策略，准备伐楚。
秦王问李信，将军认为伐楚，要用多少兵马才够？李信说，不超过二十万。秦王问王翦，王翦说，李将军说二十万，必败，以臣的意见，一定要用六十万才够。秦王心中想，王翦将军老了，所以胆怯，不如李信将军壮勇。
秦王以李信为大将，蒙武为副，率兵二十万伐楚。李信攻平舆，蒙武攻寝邱，李信年少骁勇，一鼓作气攻下平舆城，于是引兵往西，攻下申城，于是约会蒙武，准备合兵直捣邾城。
楚国自从李园杀了春申君黄歇，立幽王悍为王，悍是黄歇也李嫣的私生子。幽王十年死，没有儿子，这时李园也病死，群臣立悍的双胞弟弟忧为王，为楚哀王。楚哀王在位才两个月，他是黄歇私生子的消息流出坐实，他的庶兄负刍袭杀楚哀王，自立为楚王。
负刍在位三年，秦兵深入楚地，于是拜项燕国大将，起兵二十余万，抵挡秦兵。
项燕水陆并进，打探知李信兵出申城，便亲自率兵往西陵迎战，命副将屈定于鲁台山等处设伏。
李信自恃勇力，遇到项燕，直接冲上交锋。两边交战正酣，七路伏军尽起，李信不能抵挡，大败退走。项燕乘胜追逐，直追三日三夜，杀死秦都尉七人，军士死伤无数，李信率残兵退守冥阨，项燕又率军围攻，不久城破，李信弃城逃遁，项燕一直追到平舆，收回楚国故地。
蒙武还没到城父，听说李信兵败，退入赵国境内，遣人向秦王告急。
秦王赢政大怒，削去李信官爵及封邑，亲自驾车直往频阳来见王翦，问道，将军之前说李信以二十万攻楚必败，现在秦军果然败辱，将军虽然年老，能为寡人勉强起来，带兵前往吗？
王翦拜谢道，老臣年老多病，心力都已经衰竭，请大王派遣其他的贤将吧。秦王说，这次非将军不可，将军请不要推辞。王翦说，大王如果一定要用臣，非六十万不可。
秦王说，寡人听说，古时大国有三军，次国有二军，小国一军，军士不会尽用，也不会出现不够用的情况。五霸威加诸侯，国中的军制也只有千乘，以一乘七十五人算，也不及十万。现在将军要用六十万，这是古今没有的情况。
王翦说，古人约定时间然后结阵，结阵后再战，军队步伐都有常法，分胜负却不重伤对方，讨罪过却不兼并别人土地。虽然是在干戈之中，也寓意着礼让的意思，所以帝王用兵，不在于多。齐桓公用管仲治军，精兵只有三万人，而且是分批使用。现在列国以兵争胜，以强凌弱，以众击寡，遇人便杀，遇到城便攻，上报首级时常有数万，围城时常有数年，所以农夫都持操兵戈，小孩子都登记户籍，这是现在的形势使然，就算想少用也不可能。而且楚国位于东南，号令一出，可以出百万之众，臣说要六十万，依然担心不够用，怎么能比这少呢？
秦王赢政叹道，将军果然深通兵法，说的十分透彻，寡人听你的。于是将王翦载入咸阳，第二天拜王翦为大将，以六十万大军授于王翦，继续用蒙武为副将。
临行时，秦王亲自往坝上为王翦设宴饯行，王翦举起酒杯，向秦王祝寿，然后说，大王喝完，臣有所请求。秦王一饮而尽，问道，将军有什么话？王翦从袖中取出一竹简，上面写着咸阳的几处美宅及良田数处，对秦王说，请大王把它们赐给臣。秦王说，将军如果成功而回，寡人将与将军共富贵，还怕没有这些？王翦说，臣已经老了，大王虽然可以封侯以慰劳臣，臣只是风中的蜡烛，亮不了多少时间。不如趁臣现在，多置办些田宅，为子孙的事业考虑，世世代代受大王的恩赐啊！秦王大笑同意了。
王翦兵到函谷关，王翦又遣人向秦王求取园林水池几处。蒙武问，老将军想要的，是不是太多了？王翦私下对蒙武说，秦王性格强厉而多疑，现在以精兵六十万交给我，这是空了秦国托给我啊，我请求美宅与园池，为子孙考虑，便是为了让秦王安心。蒙武说，将军果然高见，我有所不及。
秦军六十万浩浩荡荡奔往楚国，项燕率兵拒守东冈，见秦兵众多，遣人回报楚王，楚王搜境内兵卒，又得兵二十万，命将军景骐率领，前往相助项燕。楚国此番出动四十万大军。
王翦屯兵于天中山，连营十余里，传命坚壁固守，项燕每天让人前来挑战，秦兵一直不出。项燕说，王翦老了，所以怯战啊！
王翦休士洗沐，每天椎牛设飨，亲自与士卒一起饮食。将士都感恩于心，愿意为之效力，屡次请战，王翦只以酒灌之。过了数月，士卒们白天没有事做，只有投石超距为戏。
范蠡《兵法》，投石，以重十二斤的石头，立木为机然后发射石头。距离三百步为胜，不及者为负，有力气的人，能直接用手飞石，便多胜一筹。超距，是以横木高七八尺，跳跃而过，以此赌胜。王翦每天让各营的军吏，默记士兵的胜负，知道他们力气的强弱。外表更为收敛，表现在防守的状态，不允许军人阻止楚人采樵，捉拿到的楚人，只以酒食慰劳然后放回。
秦楚相持一年，项燕一直不能求得一战，以为王翦名为伐楚，实际自保，于是不作准备。
王翦一天忽然大享士卒，说，今天与诸侯破楚。将士们早就技痒，纷纷磨拳擦掌，争先奋勇。王翦挑选骁勇有力的，约两万人，称为壮士，独为一军，作为冲锋。然后分兵数路，只要楚军一败，便分头略地。
项燕不知王翦大军突然来犯，仓皇应战，秦壮士军畜力许久，不胜技痒，呼啸前进，一人可敌百人，纷纷投石腾跃而进。楚兵大败，屈定战死，项燕与景骐率败兵往东奔走，王翦乘胜追之，再战于永安，楚兵又败，于是攻下西陵城。荆襄闻变震动。王翦分军一半给蒙武，屯于鄂渚，传檄往湖南各郡，宣布秦王威德，自己率军直趋淮南，直捣楚都寿春。一面遣人往咸阳报捷。
项燕正在淮水招兵，还没回来，王翦乘机急攻，寿春城破，景骐自刎，楚王负刍被俘虏。
秦王赢政亲自来到樊口见楚王，责备负刍弑君罪过，废为庶人。又命王翦合兵于鄂渚，收取荆襄。于是湖湘一带郡县，都望风惊溃。
项燕招有兵二万五千，来到徐城，正遇到楚王的同母弟昌平君逃难至此，说寿春已经被攻破，楚王已经被秦兵掳去，生死不明。项燕说，吴越有长江为险，地方圆千里，可以立国。于是率众渡江，奉昌平君为楚王，居住于兰陵，每天治兵防守。
王翦定了淮北，淮南之地，往鄂渚拜谒秦王，秦王夸王翦有功，问道，项燕又在江南重新立了楚王，怎么办？王翦说，楚国的形势，在于江淮一带，现在江淮已经归我们所有，他只是残喘仅存，大军一到，楚王便束手就缚了。秦王说，王将军虽然年老，志气依然壮盛。
秦王赢政驾车回咸阳，留王翦兵在此平定江南。
王翦命蒙武在鹦鹉洲造船，一年后船造成。王翦率大军顺江而下，守江军士不能抵挡，秦兵于是登陆。留兵十万屯于黄山，以阻断江口，大军从朱方进兵围兰陵，四面列营，军声震天。夫椒山、君山、荆南山等处，都布满了秦兵，以阻止越地的救兵。项燕起城中兵马，与秦兵战于城下。
刚开始，秦兵稍稍后退，王翦又用壮士分为两队，各持短兵，大呼突入楚军阵中，蒙武亲自斩杀裨将一人，又生擒一人。秦兵勇气倍增，项燕大败，奔入城中，筑门固守。王翦用云梯仰攻，项燕用火箭射之，烧断云梯。蒙武说，项燕是釜中之鱼，如果筑起与城一样高的营垒，四周加紧围攻，我众他寡，不到一月，这城必破。王翦依计，加紧攻城。昌平君亲自巡城，中了流矢，回到宫中半夜而死。项燕流涕说，我之所以现在还偷生，因为芈氏一脉未绝啊，现在还有什么指望呢？于是向天长号数次，引剑自刎而死，城中大乱。
王翦于是率军入城，抚定居民，又率军南下，到达锡山。
军士在锡山做饭，埋锅时掘出古碑，上面写：
有锡兵，天下争；无锡宁，天下清。
王翦召本地人问，本地人说，这山是惠山东峰，自周平王迁都于雒，这山便胜产铅锡，四十年来，用之不竭。现在产量不断减少，这古碑也不知道是谁造的。王翦叹道，这古碑一出，天下要宁静了，果然古人已经知道了天数，所以埋碑以示后人。王翦便将这里改名为无锡。
王翦兵过姑苏，守臣以城降于秦，于是秦兵渡过浙江，抚定越地。
越王子孙自从越国灭亡后，散于各处，依海居住，互不统属。知道秦王威德，都争先来降。王翦收取这里的地图及户口，飞报秦王，秦王置九江，会稽二郡，楚祀便断绝。这时为秦王赢政二十四年。
楚国自周桓王十六年受封于子爵，楚武王熊通时十分强大，自称为王。后来一直吞并小国，五传到楚庄王旅，成为五霸，又传到楚昭王珍，楚国差点灭国。又六传到楚威王，兼并吴越之地，于是江淮都归于楚，楚国占了几乎天下一半。楚怀王用奸臣靳尚，被秦国所欺，开始衰弱，又五传至负刍，楚国被秦国吞并。有诗说：
鬻熊之嗣，肇封于楚，通王旅霸，大开南土。子围篡嫡，商臣弑父，天祸未悔，凭奸自怙。昭困奔亡，怀迫囚苦，襄烈遂衰，负刍为虏。
王翦灭了楚国，班师回咸阳，秦王赏赐黄金千镒，王翦便告老，回到频阳。
