Science | 全球最大人类合子后基因突变图谱

原创 图灵基因 图灵基因 2023-04-20 10:11 发表于江苏

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由俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的一个团队领导的研究人员创建了他们声称是健康人体组织中最大的合子后突变（PZMs）图谱。他们使用948名为国家卫生研究所的基因型组织表达（GTEx）项目捐赠遗体的人死后汇编的54种组织和细胞类型生成了图谱。这份汇集了数百名捐赠者的指南是迄今为止最完整的指南，可能有助于更好地诊断和治疗与“坏运气或坏习惯”有关的疾病。

就组织总数和捐赠者取样数量而言，这一新资源是最大的，有助于开辟治疗和诊断遗传病的新途径，并提供见解，帮助我们更好地了解癌症和包括衰老在内的细胞功能障碍引起的无数其他疾病的遗传基础。

俄勒冈州立大学医学院副教授、俄勒冈国家灵长类动物研究中心遗传学部门主任Don Conrad博士说：“如果你说基因变化是疾病的基础，那么现在有各种各样的技术可以让我们改变基因组。我们可能会改变那些因运气不佳或不良习惯而获得的突变，并将其恢复到以前的状态。”

Conrad是该团队在《Science》杂志上发表的论文的高级作者，该论文题为“The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human life span”。作者在论文中指出，“在这项工作中，“在这项工作中，我们提出了对正常人PZM变异最全面和最多样化的调查之一，这应该是理解全身PZM的原因和后果的宝贵资源。”

作者写道：“年龄的影响会破坏身体的所有组织，但与年龄相关的衰退的速度和后果因组织和人而异。DNA损伤的积累被认为是与年龄有关的疾病的主要因素....”

每个人在受孕的那一刻开始都是一个单细胞，在第一个受精细胞的细胞核内携带着DNA蓝图。利用这些原始的DNA指令，细胞分裂并复制成庞大的细胞群，形成在体内执行独特功能的不同组织。在任何时候，一个人平均由大约30万亿个细胞组成，而在一生中，同一个人会产生数万亿个细胞。

随着时间的推移，单个细胞会一次又一次地受损。在某些情况下，它们一天要自我修复数千次。Conrad说：“每隔一段时间，细胞就会在DNA修复过程中犯错误，或者错过一个错误，这种变化会继续传播。我们的工作为我们提供了一个窗口，让我们了解这些变化在不同器官和组织中，以及在我们生命的不同时期发生的程度。”这种情况被称为体细胞嵌合，是细胞从原始DNA蓝图突变的结果。

合子后突变在受精后立即在人类基因组中积累。正是这种DNA损伤的积累被认为是导致年龄相关疾病的主要原因。他们写道：“……对正常组织（例如血液、大脑和皮肤）和全身PZMs的研究发现，PZMs在基因组和个体中普遍存在。”然而，他们继续说，“……PZMs如何以及何时影响发育和终身健康尚不清楚……除了癌症之外，很少有疾病已知PZMs具有因果作用。”

到目前为止，研究发生突变的基因研究通常是在皮肤黑色素瘤和肺肿瘤等癌变组织的活检中进行的，或者是在血液等容易获得的组织中进行的。相反，新的图谱为研究一生中发生的突变开辟了一个领域。

为了生成新的图谱，研究人员开发了一种计算方法，使用批量RNA测序来表征全身大量组织样本中的突变。“……我们开发了一套称为Lachesis的方法，从批量RNA测序（RNA-seq）数据中识别单核苷酸PZMs，并预测突变在发育和衰老过程中何时发生……我们在GTEx项目的最后一次重大发布中运行了算法，该项目收集了17382个样本的RNA-seq数据，这些样本来自54种不同组织和细胞类型的948个供体，以生成正常组织中最全面的PZMs数据库之一。”

他们能够通过将突变映射到“发育树”，在组织和许多人中对突变进行索引，来追踪突变发生的时间点。“我们使用这一图谱和GTEx供体的丰富元数据来描述个体之间PZM负担的变化来源，并揭示PZM在正常发育和衰老过程中的空间、时间和功能变化。”

他们发现，随着人们年龄的增长，许多突变都会系统地发生，而且在某种程度上是可以预测的，尽管大约10%的突变似乎是由个人固有的某种东西造成的，无论是基因还是环境。

虽然大多数可检测到的突变发生在生命的后期，但许多突变发生在出生前。该团队指出：“通过对PZMs进行系统发育重建，我们发现它们的类型和预测的功能影响在产前发育、各组织和生殖细胞生命周期中都有所不同。”第一作者Nicole Rockweiler博士补充道，她曾在圣路易斯华盛顿大学和OHSU的Conrad实验室工作，现在是麻省理工学院Broad研究所和哈佛大学的博士后。“从一个细胞变成一个孩子是一个了不起的过程。当你把发生在我们生命中如此重要的部分的突变层加起来，我们能在妊娠期结束时表现得很好，这真是令人惊讶。”

在他们的论文中，作者总结道，“在这项工作中，我们对正常人的PZM变异进行了最全面、最多样化的调查之一，这应该被证明是理解全身PZM的原因和后果的宝贵资源……他们进一步指出，需要解释对全身和寿命的影响的方法，才能充分了解遗传变异的后果。”