Sci Adv | 深度学习预测TCR序列对免疫疗法反应

原创 图灵基因 图灵基因 2022-12-09 13:10 发表于江苏

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约翰霍普金斯大学Kimmel综合癌症中心及其Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的科学家们报告称，他们成功地训练了一种机器学习算法，可以事后预测哪些黑色素瘤患者对治疗有反应，哪些没有反应。开源程序DeepTCR被证明是一种有价值的预测性临床工具，但它也帮助研究人员了解了患者对免疫治疗反应的生物机制。

该团队在《Science Advances》上发表了他们的研究“Deep learning reveals predictive sequence concepts within immune repertoires to immunotherapy”。

“T细胞受体（TCR）测序已被用于表征对癌症的免疫反应。然而，大多数分析都局限于定量测量，如克隆性，没有利用互补决定区3（CDR3）序列。”研究人员写道。

“我们使用DeepTCR，一种深度学习算法框架，来揭示可以预测免疫治疗反应的序列概念。我们证明，DeepTCR可以预测反应，并使用该模型来推断预测特征的抗原特异性及其在治疗过程中的独特动态。无应答的预测特征与预测识别肿瘤特异性抗原的TCR的高频率相关，这些肿瘤特异性TCR在无应答者的治疗过程中经历了更高程度的动态变化。”

“这些结果与一种生物学模型相一致，即无应答者的标志是肿瘤特异性T细胞的积累，这些细胞在治疗过程中会发生转换，这可能是因为无应答者中这些T细胞的功能失调。”

“DeepTCR的预测能力令人兴奋。”该研究的第一作者、伊坎医学院西奈山医院医学博士John William Sidhom说道，“但我发现更令人着迷的是，我们能够看到该模型了解到的免疫系统对免疫疗法的反应。我们现在可以利用这些信息为许多疾病，甚至包括肿瘤学以外的疾病，开发更强大的模型，并可能开发更好的治疗方法。”

DeepTCR是由Sidhom在约翰霍普金斯大学医学院开发的，当时他还是一名医学博士/博士研究生。它使用深度学习来识别大量数据中的模式。在这种情况下，数据是T细胞受体或TCR的氨基酸序列。当TCR被来自癌症、细菌或病毒的蛋白质激活时，它的T细胞会释放分子以消除威胁，同时克隆自己以强化反应。

不幸的是，一些肿瘤细胞发展出阻断T细胞反应的方法，即使TCR已经被激活。目前的免疫治疗药物，被称为检查点抑制剂，由抑制肿瘤中这种能力的蛋白质组成，导致T细胞对癌症做出反应。然而，这些药物只能帮助少数患者。

在当前的研究中，Sidhom（现在是一名住院医生），使用了在CheckMate 038临床试验中收集的材料，该试验测试了一种免疫治疗药物（nivolumab）与两种药物（nivolumab和ipilimumab）联合治疗43例无法手术的黑色素瘤患者的疗效。在治疗之前和治疗期间，对含有浸润T细胞阵列的肿瘤进行了活检。

在CheckMate的研究中，使用单一药物治疗的患者与使用两种药物联合治疗的患者相比没有显著差异。两组患者中有一部分有反应，另一部分没有反应。

Sidhom使用基因测序，通过确定每次活检中TCR的类型和数量，来发现每个肿瘤周围的TCR库。然后，他将这些数据输入DeepTCR程序，并告诉该程序哪些数据集属于有反应者，哪些数据集属于无反应者。然后算法寻找模式。

研究人员首先询问，治疗前有应答者和无应答者的免疫治疗TCR反应是否存在差异。算法识别的差异作为已知生物标志物——用于指导治疗的肿瘤分子特征，来预测患者反应。然而，在该算法可用于临床指导治疗之前，研究人员需要在更大的患者群体中确认这些发现。

“基于肿瘤免疫微环境的精准免疫治疗对于指导每个患者的最佳治疗方案选择至关重要。”肿瘤学教授、Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所所长Drew Pardoll医学博士说，“这些DeepTCR的发现为预测肿瘤对免疫检查点阻断的反应定义了一个新的维度，通过应用一种新的人工智能策略来消除肿瘤浸润T细胞表达的大量受体，这是负责直接杀死肿瘤细胞的关键免疫成分。”