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导读
纹状体接收密集的多巴胺能投射，使其成为多巴胺能系统的关键区域。它的功能障碍与各种疾病有关，包括帕金森病和物质使用障碍。然而，对人类多巴胺特异性功能的研究存在问题是因为纹状体是高度互联的，目前的MRI方法无法区分多巴胺能投射和其他投射。本研究证明，连接体映射是一种描述细粒度和重叠的功能连接模式的新方法，可以用于映射多巴胺能投影，因此，可以在健康和疾病群体中研究多巴胺的相关功能。研究者将连接体映射应用于人类连接体项目(N=839)，并选择二级纹状体连通性模式进行进一步分析。首先验证了它对多巴胺能预测的特异性，证明了它与多巴胺转运体可用性具有非常高的空间相关性(r=0.884)。其次，研究者从20个对照组和39个接受安慰剂和多巴胺替代疗法(L-DOPA)扫描的帕金森病患者中获得了被试特异性的二级模式，并证明了提出的多巴胺功能标记物确实可以跟踪帕金森病的诊断、症状的严重程度和对L-DOPA的敏感性。最后，通过人类连接体项目的30名每日饮酒者和38名每日吸烟者，建立了二级纹状体连接模式与自我报告的每周酒精和尼古丁使用之间的强烈联系。研究者提供了一种新的人类大脑中多巴胺相关功能障碍的生物标志物，不仅具有潜在的临床应用价值，而且可以促进对各种多巴胺相关疾病的神经生物学基础的深入了解。
前言
大脑的多巴胺系统在广泛的行为和认知功能中扮演着重要的角色，包括运动和奖励处理。纹状体是多巴胺系统的一个整体结构，它接收来自中脑黑质致密部(SNc)和腹侧被盖区(VTA)的密集多巴胺能投射。动物实验表明，这些投射是沿着一个梯度组织：SNc投射中的多巴胺能神经元优先于背外侧纹状体的背侧尾状核和壳核，而VTA投射中的多巴胺能神经元主要于腹内侧纹状体的伏隔核(NAcc)。SNc到背外侧纹状体的投射包括黑纹状体通路，涉及运动计划的组织。由VTA到NAcc的投射形成的中边缘通路与奖赏加工有关。在纹状体部分神经解剖学重叠的基础上，越来越多的证据也表明这两种通路在功能上存在部分重叠。值得注意的是，VTA中的多巴胺能神经元不仅投射到NAcc，也投射到前额叶皮层。这些皮层投射形成了与奖励有关的目标导向行为相关的中皮层通路。
在人类研究中，这些多巴胺能投射的改变与多种神经和精神疾病有关。比如帕金森病，这是一种神经退行性疾病，以SNc(黑质纹状体通路的一部分)中多巴胺能神经元的缺失为特征，它经常导致背侧纹状体(首先在壳核，晚些时候尾状核也有较小程度的损伤)，并导致运动功能以及一系列非运动功能的损伤。多巴胺能功能障碍也与物质使用障碍有关，因为成瘾物质，如兴奋剂、酒精和尼古丁，会增加腹侧纹状体中多巴胺的释放。
尽管多巴胺系统在人类大脑功能和疾病中起着重要的作用，但关于这种神经递质系统的认识是有限的，因为当前研究主要是基于动物实验来开展的。虽然PET和SPECT技术可以用于这一目的，但对多巴胺能在人脑体内功能的研究是具有挑战性的。使用SPECT技术对多巴胺转运蛋白(DaT)进行密度成像已经成为一种流行的辅助工具，以协助帕金森病的鉴别诊断，因为帕金森病中多巴胺能神经元的缺失伴随着纹状体中DaT的缺失。随着时间的推移，追踪DaT信号的丢失也被认为是帕金森病的进展性生物标志物。事实上，在多巴胺释放后，DaT会从突触间隙重新摄取多巴胺，并在中脑到纹状体的多巴胺能神经元的末端高度表达。因此，DaT SPECT成像可用于纹状体多巴胺能投影成像。然而，PET/SPECT的辐射和成本，加上扫描的低空间分辨率，限制了其在人类大脑研究和临床实践中的广泛应用。
因此，本研究采用一种连接主题映射数据分析方法，将纹状体连接分解为多个重叠的空间模式，以解剖纹状体的传出和传入连接与多个皮层和皮层下系统的复杂混合。
方法
HCP数据集中纹状体的连接主题映射：研究者使用了来自人类连接体项目(HCP)的静息态fMRI数据，这是一个基于人类的、公开的高质量数据集。纳入了839名参与者(年龄22-37岁；458名女性)。分别对左右壳核和尾状核纹状体亚区进行了连接体映射，以增加区域特异性。纹状体的连接模式指的是壳核和尾状核的联合连接模式。图1概要了连接主题映射过程。
PPMI数据集中的DaT SPECT成像：为了确定纹状体的二级连接模式是否与纹状体中的多巴胺能投影相关，研究者考察了其与多巴胺转运体(DaT)可用性的空间对应关系。研究选择了帕金森病进展标志物计划(PPMI)数据库(www.ppmi-info.org/data)中的209名健康对照者(年龄30-84岁；71名女性)。通常，对DaT SPECT图像的分析仅限于确定纹状体结合比例。该数据可用性指数是通过将纹状体(或纹状体亚区)的平均DaT摄取归一化来进行计算的，其参考区域为最小的DaT可用性区域(如小脑或枕叶皮层)。然而，研究者感兴趣的是在纹状体中DaT可用性的详细空间剖面。为了获得这个空间剖面，研究者对所有的原始DaT SPECT图像进行归一化强度计算，以优化DaT SPECT图像的对比度，并考虑到由于不同的相机和不同的扫描位置，在PPMI数据集上DaT SPECT扫描的可变性。最后，对所有被试进行平均，并遮盖纹状体，以获得纹状体的平均DaT SPECT图像。
将二级纹状体连接模式映射到DaT可用性：量化纹状体的二级连接模式与平均DaT SPECT图像之间的相似性。将高分辨率HCP数据集中获得的壳核和尾状核的平均(即组水平)二级连通性模式与PPMI数据集中获得的纹状体平均(即组水平)DaT SPECT图像进行了空间相关性计算。
探讨帕金森病的二级纹状体模式：鉴于帕金森病的特征是多巴胺能神经元的缺失，因而研究了帕金森病患者的二级纹状体连接模式是否发生了改变。为了进行这项分析，研究者使用了39名帕金森病患者(年龄38-81；23名女性)和20名对照组(年龄42- 80；9名女性)的高分辨率静息态fMRI数据，这些数据来自帕金森病专家研究中心。
研究与烟酒使用有关的二级纹状体模式：考虑到多巴胺能功能的改变也与物质使用有关，研究者还在HCP数据集中调查了二级纹状体连接模式与烟草使用和酒精使用之间的关联。分别分析了吸烟和饮酒的影响，并再次分别为左右壳核和左右尾状核建模了纹状体的二级连接模式。
敏感性分析：对于上述所有分析，研究者进行了事后敏感性分析，以排除分析所揭示的群体差异和关联是由于年龄、性别，以及烟酒使用阈值带来的影响。研究者对所有这些分析在补充材料中进行了描述，可参见原文补充材料。
结果
纹状体连接地形图映射到DaT可用性：图2(第二行)显示了通过对HCP数据集的静息态fMRI数据应用连接主题映射获得的跨纹状体的二级连接模式(组水平)。左侧和右侧壳核和尾状核-NAcc的组水平模式在此图中被结合起来，以帮助可视化，并用于后期与DaT SPECT扫描的比较。二级连接模式包括从背壳核和背尾状核(红色)到腹壳核和腹尾状核(包括NAcc)(蓝色)的梯度。这一编码表明背壳核和背尾状核与大脑其他部分的连接模式彼此相似，但与腹壳核和腹尾状核不同，反之亦然。假设纹状体中的DaT可用性是多巴胺能投影的一个指标。从图2中可以看出，组水平二级纹状体连通性模式与纹状体中组水平DaT可用性确实具有非常高的相似性，空间相关性r=0.884，因此，这提供了fMRI衍生的纹状体连接标记与纹状体的多巴胺能投射高度相关的第一个证据。
帕金森病中纹状体连接的地形改变：右震颤PD组与对照组在纹状体壳核区(但在尾状核-NAcc区不)存在显著差异(见图3A)。左震颤PD组与对照组差异无统计学意义。在右震颤患者组内，观察到UPDRS(帕金森病评分量表)症状严重程度评分与TSM系数在安慰剂作用下的趋势相关。事后皮尔逊相关性表明，这种效应是由对右壳核Y方向和Z方向纹状体连接模式的二次TSM系数驱动的。这种关联可以在图3B中观察到，图3B显示了随着PD症状严重程度的增加，在二级纹状体连接模式中蓝色编码体素的增加。这种模式很好地反映随着PD在临床上变得更加严重，多巴胺能投影的减少，以及更高的UPDRS评分上。
纹状体连接的地形对急性多巴胺调节很敏感：在左震颤PD组和右震颤PD组中，没有观察到L-DOPA组和安慰剂组之间的显著差异。但在两组患者中，L-DOPA诱导的UPDRS症状严重程度评分的变化与L-DOPA诱导的壳核TSM系数的变化之间存在显著的相关性。事后皮尔逊相关性显示，这些效应是由TSM线性系数(Y1)驱动的，该系数模拟Y方向的壳核纹状体连接模式。如图4所示，较大的L-DOPA诱导的UPDRS评分降低与壳核前部上部较大的正向变化(即红色编码体素的增加)相关，研究者推测这可能与多巴胺相关连通性的增加有关。此外，观察到的L-DOPA的影响与年龄和性别无关。
纹状体连接的地形与物质的使用量有关：在HCP数据集的吸烟者中，观察到在尾状核-NAcc区域模拟二级连接模式的TSM系数与过去一周吸烟总数有显著的相关性，但核壳区没有。随后对单个TSM系数与使用量之间的Pearson相关性进行计算，发现这种关联是由左右尾状核-NAcc中的多个TSM系数驱动的。如图5所示(上半部分)，第二级纹状体连接模式的变化是微妙的，但在该研究群体中，随着烟草使用的增加，尾状核-NAcc中下部蓝色编码体素的增加。与吸烟类似，图5(下半部分)显示，在二级连接模式的尾状核-NAcc区域，饮酒水平的增加伴随着蓝色编码体素的轻微增加以及红色编码体素的减少。研究者认为，高尼古丁和酒精服用者的蓝色编码体素的微妙增加(红色编码体素的减少)与多巴胺能连接的减少有关，但与年龄和性别无关(见原文补充说明)。
结论
本研究证明了纹状体中一种特殊的功能连接模式与多巴胺转运体(DaT)可用性具有显著的空间对应关系，DaT是DaT SPECT成像中多巴胺能投射的标志。而且研究者发现，这种二级纹状体连接模式与帕金森病患者的症状严重程度相关，对L-DOPA急性多巴胺调节比较敏感，并且证明了这种模式与吸烟和饮酒的数量有关，这两者都与多巴胺能信号的改变有关。这表明纹状体功能连接的二级模式映射到多巴胺能投影，可作为一种非侵入性生物标志物，用于研究帕金森病和药物使用中的多巴胺能功能。
原文：Mapping dopaminergic projections in the human brain with resting-state fMRI.
DOI: 10.7554/eLife.71846
