减肥反弹的原因：肥胖破坏大脑对营养物质的响应且不可逆转
原创 HS-ZY 森美周到 2023-08-07 07:00 发表于北京
食物摄入是个复杂的过程，取决于大脑与多器官之间代谢及神经信号通路的整合，而非简单的“吃”这个动作。长期以来，食物的感官效应一直被认为是食物摄入超出体内平衡需求的主要驱动力。除了营养物质的可口性外，越来越多的证据表明，在摄入食物后产生的信号，即所谓的“摄入后营养信号”，可将胃肠道中营养物质的信息传达给大脑，并可能通过肠-脑轴调节饮食行为。
大脑纹状体参与食物摄入的奖励和动机方面。在啮齿动物中，纹状体多巴胺的释放与胃内脂肪的摄入成正比，需要完整的纹状体多巴胺信号来减少随后的卡路里摄入量。有趣的是，基础研究表明长期接触高脂肪饮食会导致纹状体对胃内脂肪摄入的多巴胺能反应受损。但人们对摄入后营养信号在人类生理或肥胖发展中的作用知之甚少。
鉴于肥胖在全球范围内造成的破坏性影响，确定肥胖人群摄入后营养信号和/或随后的纹状体多巴胺反应是否受损具有高度相关性。2023年6月《Nature Metabolism》发表的一项临床随机对照试验（RCT），揭示了肥胖发生的关键机制以及减肥后反弹的一个重要原因。
本研究属于单盲、随机、对照、交叉研究，共招募了30名正常体重的参与者（女性N=12，男性N=18）和30名肥胖症患者（女性N=18，男性N=12），使用磁共振成像（MRI）测量评估在胃中输注特定的营养物质，包括葡萄糖溶液、脂质溶液、以及水（非热量等容性对照）对大脑神经元活动的影响。为了进一步研究有肥胖症的参与者的反应受损是否会随着饮食诱导的体重减轻而部分逆转，在饮食诱导的体重减轻10%后使用单光子发射计算机断层成像(SPECT)监测对纹状体多巴胺释放的影响(图1)。
全脑血氧水平依赖 (BOLD) 反应研究数据显示，葡萄糖和脂质在摄取后都会对正常体重参与者的大脑活动产生多重影响(表2)。研究者观察到，在灌胃葡萄糖后10-15min(即时间段T5和T6)，纹状体、额叶、岛叶、边缘、枕叶、顶叶和颞叶区域的BOLD 信号降低，在伏隔核(NAC)、壳核和额极观察到更长时间的反应。在胃内脂质输注后20-22.5 min(即时间段 T9)，观察到额叶、岛叶、边缘、顶叶和颞叶区域的BOLD信号降低，在额叶、岛叶和顶叶观察到更长时间的反应，而在枕叶观察到延迟反应。相反，且更重要的是，肥胖参与者的任何区域的BOLD信号都没有显著的营养诱导变化，饮食前和饮食后的情况没有差异(表2)。
这些数据表明，参与饮食行为调节的大脑区域以营养特异性的方式对葡萄糖和脂质摄入后的影响做出反应。而这种生理反应在肥胖参与者中不存在，并且在饮食诱导的体重减轻后没有恢复。
纹状体在饮食行为的调节中起着重要的作用。正常体重参与者胃内灌注葡萄糖和脂肪会引起NAC和壳核BOLD信号的强烈下降，但没有观察到摄食对尾状核的影响。肥胖参与者对这些营养物质的大脑生理反应严重受损：除了壳核中胃内葡萄糖诱导的作用外，任何纹状体亚区域的 BOLD 信号都没有变化。更重要的是，肥胖参与者的饮食体重减轻与大脑对摄入后营养信号的反应恢复无关。饮食干预前后参与者BOLD信号反应的直接(配对)比较显示，任何纹状体区域都没有显著差异（图4）。综上所述，这些数据表明，纹状体对摄入后营养信号的反应受损，并且在肥胖人群中体重显著减轻时是不可逆转的。
神经递质多巴胺参与食物摄入的动机和奖励方面。在肥胖的背景下，对营养物质的迟钝的多巴胺能反应被认为是导致能量消耗超出稳态需要的原因。胃内输注葡萄糖会诱导的纹状体多巴胺释放在正常体重参与者和肥胖参与者之间没有差异（图5b）。相比之下，胃内输注脂质仅在正常体重参与者中诱导纹状体多巴胺释放。在肥胖参与者中，这种对脂质的多巴胺能反应受损不能随着饮食诱导的体重减轻而逆转(图5c)。这些数据表明，纹状体多巴胺的释放在正常体重参与者中并不是营养特异性的，这支持了纹状体作为一般卡路里传感器的假设。然而，肥胖者纹状体多巴胺对胃内脂肪的反应迟钝，但对葡萄糖的反应却没有减弱，这表明肥胖者多巴胺释放的特异性脂质感应受损。
本项研究结果表明，在正常体重参与者中，胃内摄入不同的等热量葡萄糖和脂类（与口感和偏好无关）对饮食行为调节的脑区神经元活动以及纹状体多巴胺释放有明显的的影响。而肥胖患者对胃内营养物质的大多数生理反应严重受损，并且在饮食减肥12周后没有可逆的迹象。这些发现支持以下假说：(I)葡萄糖和脂质通过摄入后信号以不同方式参与调节饮食行为的大脑区域；(Ii)摄入后营养信号受损可能导致病态饮食行为、暴饮暴食和肥胖；以及(Iii)这些不可逆的受损可能导致饮食诱导减肥后体重反弹。
综上所述，本项研究为人类饮食行为的生理学和肥胖的病理生理学提供了相关证据支持。纹状体等脑区对摄入后营养信号的不可逆的受损可能在一定程度上解释了成功减肥后体重反弹的高发生率。
文献来源：Nat Metab. 2023 Jun;5(6):1059-1072
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