近年来，甲状腺癌的发病率在包括我国在内的全球多个国家和地区呈现持续快速上涨态势。2022年全球新发病例高达近80万，中国患者约占一半（图1），女性和男性患者的比例约3:1[1]。
甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，根据肿瘤起源及分化差异，可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（图2）[2]。FTC仅次于PTC，约占DTC的10%~15%[2]。由于FTC的形态、结构与生物学行为差异, 易导致与滤泡细胞来源的肿瘤（滤泡状腺瘤（FA）、滤泡亚型乳头状甲状腺癌（FVPTC））的鉴别出现困难。随着甲状腺癌分子机制的不断研究，分子检测为辅助诊断提供了新的思路，如FTC常见RAS基因突变（详见“甲状腺癌与RAS基因之间的那些事”）。这一期为大家分享FTC中另一个常见变异基因——PAX8-PPARγ重排。
图2 甲状腺癌分型及预后
PAX8-PPARγ重排，顾名思义，就是PAX8基因和PPARγ基因两者合二为一形成一个新的基因，从而使得原来两个基因的功能发生异常。接下来先分别了解PAX8基因和PPARγ基因。
PAX8基因位于染色体2q12~q14，是PAX家族的重要成员之一。PAX8基因包含12个外显子，其中，3、4号及部分5号外显子共同编码PAX8基因的DNA结合结构域；而8~10号外显子的选择性剪接可能导致产生五种不同的亚型（分别命名为PAX-8A~PAX-8E）（图3）[3]。研究表明，PAX8基因是甲状腺发育过程中的重要转录因子，驱动甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO）和碘化钠同向转运体（NIS/SLC5A5）等基因特异性表达，从而共同调节甲状腺细胞的分化和生长（图4）[4]。
过氧化物酶增殖物激活受体γ基因（PPARγ）位于染色体3p25，是核受体家族成员之一[5]。PPARγ基因包含9个外显子，其中，1号及部分2号外显子共同编码氨基末端调节AB结构域；3号及部分2号外显子共同编码DNA结合结构域；5、6号及部分4号外显子共同编码配体结合结构域（图5）[6]。由于PPARγ基因具有两个启动子，因此可以表达两种不同的蛋白亚型，PPARγ1和PPARγ2，这两种亚型都具有调节脂肪细胞分化、脂肪及碳水化合物的代谢、细胞增殖与分化等功能[5]。但两者的表达模式并不相同，PPARγ1广泛表达，而PPARγ2在脂肪细胞中特异性表达[6]。
因此，PAX8-PPARγ重排是由PAX8基因编码区2q13与PPARγ基因编码区3q25之间易位产生，从而表达一种包含PAX8前9个外显子及全长PPARγ在内的融合蛋白，即PPFP（图6）[6]。该融合蛋白包含PAX-8A部分DNA结合域和部分激活域，以及PPARγ的DNA结合域和配体结合域，具有促进细胞增殖，抑制细胞的正常分化，而且会使甲状腺特异性基因的表达受到抑制，从而导致FTC的发生发展[7]。研究表明，PAX8-PPARγ基因重排在FTC的发生频率为30-35%，且多发生在较年轻的病人中[8]。虽然在滤泡腺瘤（FA）和滤泡亚型乳头状甲状腺癌（FVPTC）也可能存在PAX8-PPARγ基因重排，但发生频率极低，FA低于10%，FVPTC低于5%[8]。多数FTC恶性程度较低、生长及远处转移较缓慢，但伴有PAX8-PPARγ基因重排的FTC表现出更高的侵袭性，预后不佳。Nikiforova等的研究支持这一现象，研究发现伴有PAX8-PPARγ基因重排的FTC中Galectin-3阳性表达率为75%, 而间皮抗原HBME-1阴性表达率为59%, 具有明显的侵袭现象, 因此PPFP阳性的FTC恶性程度要高于PPFP阴性者[9]。
01.甲状腺结节良恶性诊断
甲状腺结节在人群中常见，目前首选甄别结节良恶性的方法是超声引导下的细针穿刺（US-FNA），但FTC不能通过US-FNA细胞学分析来识别，因为FTC的诊断需要侵袭的证据[6]。这也是导致甲状腺US-FNA产生30%左右的不确定细胞学结果的一个主要原因，对结节的良恶性判断带来一定的困难和挑战。随着技术的进步，分子检测为结节良恶性诊断提供了新的思路，从基因层面评估结节的良恶性，可以避免诊断性手术来排除恶性肿瘤、避免过度治疗而导致的并发症等等。从以往的研究可知，PAX8-PPARγ基因重排与FTC的发生发展密切相关，发生的频率仅次于RAS基因突变，且在FA和FVPTC中发生频率极低[8]。与FTC中RAS基因突变类似，虽然PAX8-PPARγ基因重排不能100%预测癌症，但肯定能高度提示FTC，辅助滤泡性病变/可疑滤泡性肿瘤的结节类型诊断。
02.治疗靶点
鉴于较多观点认为PPFP最先作用于PPARγ的转录途径, 而野生株PPARγ可能是抑癌基因。PPFP通过下调PPARγ的表达而导致上皮细胞的过度增生, 提示通过高选择性靶向治疗干预PPARγ的转录途径可能成为基因治疗PPFP阳性的FTC的一种途径[5]。Copland等应用 PPARγ激动剂（RS5444）干预PPARγ的转录途径, 从而达到抑癌作用，PPARγ激动剂分子靶向治疗FTC具有一定希望[10]。
03.小结
PAX8-PPARγ基因重排主要在FTC中发现，越来越多的证据表明，PAX8-PPARγ基因重排检测在FTC诊断中具有明显价值。专家共识也指出：对于Bethesda Ⅲ型、 Ⅳ型的甲状腺结节患者，推荐进行基因检测（如BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排等），可协助甲状腺结节良恶性诊断[11]。
04.飞朔生物甲状腺癌基因检测
飞朔生物甲状腺癌基因突变检测，有利于科学精准评估个体患甲状腺癌的风险，制定个性化管理方案。
参考文献
[1]Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.
[2]甲状腺癌诊疗指南（2022年版）
[3]国外医学(儿科学分册),2000,(03):118-120.
[4]Endocrinology, 2006, 147(1):367- 376.
[5]肿瘤学杂志,2008,(09):763-766.
[6]Nature reviews.Endocrinology, 2014, 10(10):616-623.
[7]Science (New York, NY), 2000, 289(5483):1357-1360.
[8]Critical Reviews in OncologyHematology,2014,90(3):233-252.
[9]J Clin Endocrinol Metab,2003, 88(5):2318-2326.
[10]Oncogene, 2006,25(16):2304- 2317.
[11]甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）
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