前  言

抗体偶联药物（ADC）近年来发展迅猛，到2022年底全球共有15款ADC药物获批上市，国内也有5款药品上市，有140多种正在临床试验中。预计到2030年，ADC市场将会超过150亿美元。ADC是将细胞毒性分子或药物通过连接子与靶向肿瘤的单抗结合，具有靶向药和化疗药物的特征，可实现精准治疗，具有小分子药和抗体药双重优势。

1 ADC基本原理

抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs）通过化学反应，将小分子抗癌药物与重组单克隆抗体（mAb）通过连接子（linker）结合，形成新分子。ADC需要在最大限度提高效力的同时将非靶标毒性降至最低，因此需要对抗体、连接子和小分子药物以及它们之间的合理组合进行优化，这也是ADC药物设计的核心。其中，抗体通过与肿瘤细胞表面的抗原结合，精准的将小分子药物递送至肿瘤部位，是影响ADC疗效的核心要素之一。

ADC药物基本构成（源自参考文献）

ADC作用机制始于与靶细胞的结合，因此需要对抗原靶点进行严格筛选。理想的抗原靶点在肿瘤细胞表面过度表达而在正常组织不表达或极少表达。比如HER2、Nectin-4和Trop-2属于高表达肿瘤靶点，在健康组织中表达显著降低。由于表达差异巨大，高表达靶点具有更大的治疗窗口。而靶向表达较低的靶点则需要更有效的小分子药物，意味着增加药物的毒性，造成正常组织的伤害。

而且ADC药物与抗原结合后，还要能够被细胞内吞，在肿瘤细胞内转运和降解。抗原靶点存在因突变或下调而对ADC药物产生耐药性，因此靶点还应相对稳定、不易突变。因此并不是所有的肿瘤细胞表达的靶点都能够用作ADC药物靶点，接下来我们汇总了一下靶点的研究进展。

2 FDA批准上市的ADC靶点

15款上市的ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、TissueFactor和FRα。

FDA批准上市的ADC靶点

3 成熟的ADC靶点

据统计在研的425款ADC药物中较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1，大多数为验证成熟的靶点。

其中人表皮生长因子受体2（HER2）是一种常见的基因突变，存在于胆管癌、结直肠癌、膀胱癌、唾液腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症中，是目前上市药物最多且在研药物数量最多的ADC靶点。针对HER2靶点的单抗显著延长乳腺癌和胃癌患者的生存期，但是对其他肿瘤效果差强人意，因此需要更多针对HER2靶点的创新药物。目前已有3款以HER2为靶点的ADC药物，其中Enhertu属于新一代ADC药物，已获批用于胃癌、乳腺癌、肺癌的治疗，在结直肠癌治疗领域也有着突出的效果。

4 待验证的ADC靶点

这类药物靶点的作用机制已经验证，但是在ADC药物中的疗效还需验证，大多处于临床研究阶段。其中有些靶点为双抗或多抗，如HER2双抗、PDL1/PDL2双抗、CLDN9/CLDN6双抗。双抗或多抗相对于单抗而言，可提高靶点结合率，或许成为ADC发展的一个方向。

临床二期：CLAN18.2、ROR1、MSLN、TNF-α、CD25、ENPP3、Muc1、Axl、CD20、ROR2、GPNMB、CEACAM6、CD138、PSMA、GC-C、LIV-1、CA6、FUT3、CD56、CD37、HER3等。

临床一期或临床许可：CD205、B7H4、CTLA4、RNF43、CDH3、DPEP3、5T4、ITGB6、EFNA4、B7H3、CD228、Notch-3、CD46、CAIX、SLAMF6、ADAM9、GD3、TDGF1、SLAMF2、CLL-1、CD123、IGF-1R、PDL1、FCRL5、HER2双抗、TIM1、sTn、ETB、Globo H、CDH6、CD38、Ly6E、SLITRK6、GPR20、FGFR2、Muc16、HER3-EGFR双抗、CD51、SLAMF7、LAMP-1、CD74、CCR7、PTK7、SEZ6、CLDN9-CLDN6双抗、c-kit、LYPD3、TAA、PRL receptor、FGFR3、KAAG1、STEAP1、Flt3、Muc1-EGFR双抗、LRRC15、CD44、CD70、EphA2等。

临床前研究：PDL1-PDL2双抗、p53、DLK1、ENB-FN、FOLR、CD45、DSG2、ALK、TRAIL、DDR1、EpCAM、VEGFR2、TNF-α-LTα-TNFR多抗、CD47、CD99、VEGF2、SSEA-4、DCLK1、OAcGD2、IL1RAP、ADAM17、CD7-CD33双抗、CD73、ENO1、BSG、CLDN6、CD24、GLUT1、CXCR4、GPRC5D等。

还有一些靶点的作用机制有待验证，比如CXCR5、CD123、CEA、ASGR1、CD22及相关的激动剂。

ADC药物兼具抗体的特异性和小分子药物的细胞毒性，为肿瘤治疗提供了一种更高效的策略，但是ADC药物的疗效受到多种因素的影响，也面临着许多挑战，如抗体作用靶点在正常组织的表达、肿瘤细胞中靶点的异质性、药物递送效率等。因此需要采用更多的技术和研究解决这些问题，比如抗体片段、双抗、多抗，通过在抗体上修饰遮蔽肽的方式降低ADC药物的毒副作用。

文中数据源自各中外数据库和信息网站，如医药魔方数据库、药融云数据库和PubMed， 因搜索关键词或时间数据可能存在差异。

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Human EGFR Protein, Cat: 10001-H27H-B  

结合活性

Immobilized Human EGF (Cat#: 10605-H01H) can bind Human EGFR

Human BCMA Protein, Cat: 10620-H08H  

结合活性

Immobilized Human BAFF (Cat#: 10056-H01H) can bind Human BCMA

【参考文献】

1. Antibody–drug conjugates in solid tumors: a look into novel targets.

2. 药融云：https://www.pharnexcloud.com

3. 医药魔方：https://www.pharmcube.com/product/index

4. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/