明朝攻占云南后，在云南外围地区沿袭元朝的土司制度进行羁縻统治（即在明英宗年间形成的“三宣六慰”），这些土司具有很强的独立性。明英宗四征麓川（应当是四次）的对象是朱元璋在洪武十七年（1384年）所设立的麓川平缅军民宣慰司，战争以明朝的惨胜而告终，这导致明朝在诸土司中威信扫地。明军征麓川之后，缅甸各土司仍然向明朝纳贡，真正导致明朝失去缅甸主导权的是明朝与缅甸东吁王朝的战争（16世纪中期至17世纪初），缅甸实现统一，明朝在当地的统治秩序完全瓦解。
明朝势力进入云南
麓川王国在元末明兴之际崛起，周边的土司皆依附麓川。
自南诏在唐朝的支持下统一云南周边地区后，此地一直由独立的政权统治。直到宝祐元年（1253年），忽必烈奉蒙古帝国蒙哥大汗之命，“革囊渡江”征云南，元朝在这里建“云南等处行中书省”，原大理国王段氏为世袭大理总管。14世纪中期，元朝大乱，原云南行省出现三股割据势力：滇东、滇中的元梁王，滇西的大理段氏，怒江以西至伊洛瓦底江上游的麓川思氏。
明朝建立后，朱元璋多次派使臣到云南劝降，允许元朝梁王保留封号、段氏世袭大理国王，但遭到拒绝。洪武十四年（1381年），傅友德、沐英和蓝玉率军远征云南，元朝梁王把匝剌瓦尔密兵败自杀，朱元璋封沐英为黔国公，世代驻守云南。同时，明朝延续元朝的制度，在云南“外围”以土司进行羁縻统治。
明英宗正统十一年（1446年），云南外围的土司最终形成“三宣六慰”，即南甸、干崖、陇川三宣抚司，车里（今中国云南西双版纳）、缅甸（即缅甸阿瓦王朝，以今缅甸曼德勒为中心）、木邦（今缅甸掸邦东北部地区）、八百（即兰纳王国，今缅甸掸邦东部和泰国清迈地区）、孟养（今缅甸八莫，伊洛瓦底江以西，那伽山脉以东地区）、老挝（今老挝境内）六宣慰司。
明军四征麓川
宝祐二年（1254年），元朝攻灭大理国，云南周边地区出现权力真空，掸族的勐卯（麓川）王国乘机崛起，元朝在其地设置麓川路，将其纳于土司制度之下。明朝平定云南期间击败勐卯，其国主思伦发在洪武十七年（1384年）归附明朝，朱元璋在其地设置“麓川平缅军民宣慰司”，后改为“麓川军民宣慰司”。明英宗在位期间，思伦发次子思任发开始侵占周边地区，意图恢复过去的勐卯（麓川）王国疆域。《明史纪事本末》记载：“会缅甸危，思任侵有其地，遂欲尽复父所失故地，于是拥众叛于麓川。先是，侵孟定、湾甸，大杀掠，云南总兵黔国公沐晟以闻。至是复侵南甸州土官刁贡罕地，命沐晟遣官赍金牌信符，谕还所侵地，思任不奉诏。”
由于勐卯（麓川）降叛不定，明军遂于正统四年（1439年）、正统六年（1441年）、正统七年（1442年）、正统十三年（1448年）四次发兵征讨。麓川之役中，明朝调动大量人力物力以对抗一个土司小国，在连年征战后仍不能彻底平定，最终只能以盟约的形式结束战争，《明史纪事本末》记载：“骥还兵，部落复拥思任子思禄为乱，攻银起莽，败之，复据孟养地。骥等虑师老，度贼不可灭，乃与思禄约，许以土目得部勒诸夷，居孟养如故。复与立石金沙江为界，誓曰：‘石烂江枯，尔乃得渡。’思禄亦惧，听命。”明朝在西南诸土司中的威信大减。战后，勐卯退往怒江以西（今缅甸克钦邦一带），16世纪初分裂为孟养和孟拱，后被缅甸东吁王朝统治。
明缅战争（与缅甸东吁王朝）——明朝势力退出缅甸
缅甸东吁王朝脱胎于阿瓦王朝，它在孟养土司征服阿瓦王朝后崛起。嘉靖二十九年（1550年），东吁王朝基本统一缅甸中部和南部；嘉靖三十年（1551年），东吁王朝莽应龙即位，开始进攻上缅甸；嘉靖三十四年（1555年），缅军占领阿瓦，随后开始攻击臣服于明朝的土司。至嘉靖四十五年（1566年）时，东吁王朝已经吞并八百、老挝和车里，又在万历初年攻占木邦、陇川、孟养等地，“三宣六慰”除了在云南境内的车里外全部落入东吁之手。
万历九年（1581年），莽应龙死，其子南达勃因（莽应里）继位，缅甸势力向云南境内扩张。万历十一年（1583年），缅军进攻施甸（今云南施甸）、盏达（今云南盈江）等地，明廷派刘𬘩、邓子龙率军反击。明军在姚关以南的攀枝花击溃缅甸军队，收复陇川、蛮莫（今八莫）、孟养和孟琏，随后长驱直入至阿瓦。万历十二年（1584年），缅军待明军撤退后再次入侵，明军再次击退缅军，边境地区的土司重新归顺明朝。在这以后，缅甸改以蚕食的方式侵占明朝土地，而明朝由于日益腐败而无所作为。
万历三十四年（1606年），缅军攻占木邦，明朝在缅甸的统治就此结束。
