纤维化是指过量的细胞外基质的渐进性积累，可导致器官衰竭。纤维化几乎会影响包括肾脏在内的所有器官，目前还没有具体的治疗方法。虽然表皮生长因子受体（EGFR）信号通路与肾纤维化的发展有关，但EGFR本身介导肾纤维化的潜在机制尚未阐明。我们发现EGFR在人和小鼠纤维化肾脏的间质肌成纤维细胞中表达增加。成纤维细胞/周细胞群体中选择性EGFR缺失可抑制单侧输尿管梗阻、缺血或肾毒素引起的间质纤维化。体内和体外研究和单核RNA测序分析表明，EGFR激活并不诱导肌成纤维细胞转化，但在随后通过TGF-ß或其他促纤维化因子进行的肌成纤维细胞转化之前，对于最初的周细胞/成纤维细胞迁移和增殖是必要的。这些发现也可能为了解其他器官和其他条件下的纤维化的发展提供参考。

纤维化是由肌成纤维细胞产生的过量细胞外基质的渐进性积累，导致器官衰竭。研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）在人和小鼠纤维化肾间质肌成纤维细胞中的表达增加，成纤维细胞/周细胞群体中选择性EGFR缺失抑制单侧输尿管梗阻、缺血或肾毒素引起的间质纤维化。

纤维化是大多数慢性炎症性疾病的常见病理特征。它被定义为过量的细胞外基质的渐进性积累，可因瘢痕形成、实质的丢失和器官结构的破坏而导致器官衰竭。纤维化几乎可影响每个器官，许多临床情况可导致器官纤维化。目前，目前还没有针对纤维化的具体治疗方法，因此有必要了解纤维化发展的潜在机制，以开发潜在的治疗策略。

在肾脏中，肾小管间质纤维化可导致急性肾损伤（AKI）、中毒性损伤或其他炎症损伤的不完全恢复。最近的研究表明，在急性肾损伤后，PDGFRα-/PDGFRß+（周细胞）和PDGFRα+/PDGFRß+（肾成纤维细胞）细胞迁移和增殖，并最终分化为肌成纤维细胞，这是细胞外基质表达增加的主要来源。有研究表明，间质成纤维细胞数量的初始增加对急性肾损伤的再生和恢复很重要。然而，急性损伤和/或持续炎症损伤的不完全恢复可导致肌成纤维细胞的持续和小管间质纤维化的发展。虽然人们普遍认为TGF-ß是肌成纤维细胞转化的重要中介物，但介导成纤维细胞立即迁移和增殖的机制尚不清楚。在这方面，据报道TGF-ß不能诱导甚至抑制成纤维细胞增殖。

1.iRhom2缺失的小鼠在肌成纤维细胞中EGFR的激活较少，并且在肾损伤后发生较少的肾纤维化；

2.EGFR及其配体在小鼠单侧输尿管梗阻的肾肌成纤维细胞中高表达；

3.单侧输尿管梗阻（UUO）术后成纤维细胞和肌成纤维细胞亚型的单核RNA测序（snRNAseq）分析；

4.成纤维细胞EGFR缺失的小鼠在UUO中发生的肾纤维化较少；

5.成纤维细胞EGFR缺失的小鼠在缺血或毒素损伤后发生的肾纤维化较少；

6.成纤维细胞EGFR在成纤维细胞迁移和成纤维细胞增殖中起着重要作用；

7.EGFR信号反对TGF-β信号，诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞；

8.EGFR在纤维化的人肾脏的肌成纤维细胞中表达。

目前的研究为EGFR在肾成纤维细胞和周细胞中作为间质纤维化的特定启动因子迄今尚未描述的重要作用提供了证据。先前的研究表明，EGFR信号通路的全局遗传或药理学阻断可抑制肾纤维化，而刺激肾EGFR活性可促进肾纤维化。然而，这些研究并没有确定EGFR本身介导的纤维化的机制，因为EGFR的激活尚未被证明能直接刺激成纤维细胞或周细胞中的促纤维化程序。在本研究中，我们删除了肾周细胞和常驻成纤维细胞中的EGFR，并发现间质成纤维细胞/肌成纤维细胞/肌成纤维细胞的数量显著抑制，随后减少间质纤维化，以应对各种已知引起肾纤维化的实验损伤。成纤维细胞/周细胞EGFR的激活并不促进肌成纤维细胞的转化，而是介导了增殖和向损伤部位迁移的增加。由于成纤维细胞EGFR的激活本身并不诱导肌成纤维细胞的分化，随后通过TGF-β或其他促纤维化激动剂的激活对它们分化为肌成纤维细胞是必要的。然而，如果没有EGFR激活提供的关键初始步骤，肾小管间质纤维化的最终发展就会严重受损。

EGFR配体作为膜相关的前体存在，它们被金属蛋白酶，特别是ADAM17（TACE）裂解形成其活性配体。凯法洛扬尼等报道，全肾ADAM17、EGFR和EGFR配体，包括HB-EGF、TGF-α、AREG和EREG，在缺血损伤后均增加，与目前的结果一致，表明UUO反应有类似的进行性增加。已发表的scRNA序列也显示，小鼠缺血肾损伤模型后EGFR、HB-EGF、AREG和ADAM17 mRNA表达增加，CKD肾脏成纤维细胞和肌成纤维细胞中EGFR mRNA表达较高。无论是ADAM17畸形小鼠还是ADAM17小管近端选择性ADAM17缺失小鼠，在缺血损伤或UUO模型后肾间质纤维化减少。iRhoms是菱形膜内蛋白家族的成员，是ADAM17激活的必要介质。在本研究中，我们发现iRhom2的缺失抑制了缺血性损伤后的小管间质纤维化。

虽然iRhom1广泛表达，但之前有报道称iRhom2在基础条件下主要在髓系细胞中表达。然而，我们发现，在肾损伤后，iRhom1和iRhom2的肾总mRNA表达均显著增加。我们还检测到UUO后的间质细胞中iRhom2蛋白的表达与α-SMA共定位。除了在质膜上与ADAM17的关联外，iRhom2对于ADAM17从内质网到高尔基体的易位也是必要的。有趣的是，在α-SMA+肌成纤维细胞中，在核旁区检测到最大的iRhom2免疫荧光，与高尔基体和ER的定位一致。

虽然目前的研究主要集中在急性肾损伤后间质纤维化的发展上，但这些发现可能也可能为其他器官和其他条件下的纤维化的发展提供见解。在慢性胰腺胰腺炎和胰腺癌中，胰腺纤维化是一个不良预后标志，而成纤维细胞样胰腺星状细胞的EGFR激活与该器官胰腺纤维化的发展有关。EGFR的激活也与肺和肝纤维化的发展有关。

综上所述，这些研究证实了多种小管周细胞和成纤维化实验模型中EGFR激活在肾间质纤维化发展中的重要作用，并阐明了其潜在机制。EGFR激活本身并不介导肌成纤维细胞转化，而是在随后通过TGF-ß或其他促纤维化因子转化肌成纤维细胞之前，指导最初的周细胞/成纤维细胞迁移和增殖。因此，这些研究为我们理解肾损伤后间质纤维化的发展机制提供了新的见解。

原文参见： DOI: 10.1038/s41467-023-43226-x