Nat Rev | 利用自然杀伤细胞进行癌症免疫治疗

原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-03-27 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

IF=60.716

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亮点：

自然杀伤 (NK) 细胞在癌症和病毒感染的先天免疫监视中起着至关重要的作用，有效地操纵和靶向 NK 细胞功能反应为治疗癌症患者提供了新思路。

2022年3月21日，Nature Reviews Drug Discovery杂志发表了一篇名为“Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders”的综述，详细总结了调节 NK 细胞生物学的基本机制，回顾了目前正在开发和刺激 NK 细胞发生反应的各种药物、细胞因子和抗体，并概述了用于治疗癌症的不断发展的 NK 细胞过继转移方法。

NK细胞是先天性淋巴细胞，可以在没有事先接触的情况下快速杀死受感染、转化、同种异体或应激细胞。研究表明，NK 细胞在常规癌症监测中的关键作用。鉴于其在外周血中的普遍存在，NK 细胞在直接对抗造血系统癌症方面最为有效，同时它们在根除转移性肿瘤细胞方面也发挥着重要作用。此外，NK细胞以癌前衰老细胞为靶细胞，因此可能会清除这些细胞，否则这些细胞可能会发展为癌症。除了直接的肿瘤细胞裂解外，NK细胞有效产生IFN-γ还可以诱导多种干扰素反应基因的表达，从而引发炎症性抗肿瘤效应。

NK细胞中的基本信号传导涉及激活受体诱导的酪氨酸激酶对抗酪氨酸磷酸化。识别MHC-I的主要抑制性受体是杀伤细胞的免疫球蛋白样受体KIR、NKG2A和白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员。激活受体包括NCR、CD16、NKG2D、DNAM1和信号淋巴细胞激活分子（SLAM）家族受体。鉴于KIR和其他受体的多样性表达，对成年健康捐赠者外周血NK细胞受体的质谱分析显示，每个捐赠者内有6000-30000个不同的NK细胞“克隆”，由表达受体的不同组合定义。由于这种多样性，NK细胞克隆的子集可能具有最佳受体表达表型，以响应特定肿瘤细胞的独特配体表达特征。一旦NK细胞克隆被激活，指向受损的靶细胞，它就可以增殖并最终分化，以产生长寿命的“记忆”NK细胞，能够产生更快速的二级反应，从而提供适应性免疫反应。在造血干细胞移植和过继性NK细胞治疗的特定条件下，抑制性KIR-MHC-I错配已被证明是有益的。KIR在发育过程中在单个NK细胞克隆上随机表达。如果KIR识别自身I类HLA，它会抑制激活信号并促进成熟为完全有能力的NK细胞，但如果没有表达识别自身I类HLA的KIR，慢性激活信号会导致低反应性NK细胞。图1：KIR为人类NK细胞提供多样性、耐受性和学习

由于 NK 细胞功能反应由激活和抑制性受体信号传导的整合决定，因此用阻断性抗体靶向抑制性受体提供了一种增强癌症患者 NK 细胞抗肿瘤反应的方法。如图2所示为目前正在进行临床试验的几种影响 NK 细胞的主要检查点靶向疗法。NK细胞免疫疗法中的抗体可以通过几种不同的方式增强NK细胞的功能。免疫检查点阻断可用于阻止NK细胞上的检查点抑制受体与其肿瘤配体的结合。靶向肿瘤抗原的抗体可通过其Fc结构域与NK细胞表面的CD16结合，触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。同时下一代双特异性和三特异性抗体结构也被设计成比经典抗肿瘤单克隆抗体更加有效地与CD16或其他激活受体结合。最后，正在研究去整合素和含金属蛋白酶结构域的蛋白 17 (ADAM17)的抑制剂是否可以通过阻止CD16的切割来增强ADCC。展示的治疗策略的多样性意味着，它们通常可以通过多种信号通路的相互作用，同时激活NK细胞以治疗癌症。图2：NK细胞免疫疗法中的抗体

NK细胞效应因子功能的一个标志是能够通过CD16杀死ADCC调节的IgG1或IgG3靶细胞。因此出现了各种人源化单克隆抗体，它们通过靶向各种癌症中的肿瘤抗原来利用这种形式的NK细胞毒性。双特异性和三特异性抗体可以同时与NK激活受体和肿瘤抗原结合，在临床前研究和早期临床试验中显示出良好的前景。这些分子已被设计成与CD16以及肿瘤细胞和NK细胞上的一个或多个其他靶点结合，使两者接近，同时促进更有效和/或持续的NK介导的细胞毒性。一种新型的创新型构建体 NK 细胞接合剂是一种复合体，由多种多肽组成，包括Fv和Fc结构域。该构建物的Fc区域可被修饰以实现有效的CD16 接合和最佳间隔的 Fv，以接合 NK 细胞激活受体（例如NKp46）以进一步增强NK 细胞刺激，以及一种肿瘤抗原。图3：产生双特异性或三特异性抗体结构的不同方式

经过几十年的研究，NK细胞的基本生物学已经得到了发展，该领域最近在开发利用这些细胞治疗癌症的有效免疫疗法方面取得了快速进展，给基因操纵提供了无限的机会。事实上，这一领域仍处于起步阶段，开发新的途径进一步增强NK细胞免疫治疗平台的前景是光明的。重要的目标将是提高NK细胞对实体肿瘤的靶向性，并在达到具有强烈免疫抑制作用的肿瘤免疫微环境时增强其激活、溶细胞能力和生存能力。因为它们的激活是由广泛的细胞表面受体安排的，靶向这些受体与肿瘤细胞表面接触的治疗药物是关键。先进的抗体工程和其他多聚受体结合技术，为与肿瘤细胞接触时最优触发NK细胞激活提供了广泛的机会。以NK细胞为中心的联合疗法应该为寻找适当的治疗平衡提供下一波临床进展，以提高其靶向激活，同时有效克服其内在的抑制机制。

作者介绍

Kerry S. Campbell，福克斯大通癌症中心教授，细胞培养中心主任，免疫监测机构联合主任。FCCC设施家长监督委员会主席，美国血液学会会员，国际细胞检测技术发展学会（ISAC）会员，担任Frontiers in NK and Innate Cell Biology和Cancer Immunity and Immunotherapy评论编辑。Campbell 实验室长期以来一直对NK)细胞表面的各种种系编码受体控制其对肿瘤细胞的细胞毒性反应的机制感兴趣，并确定如何利用这些信息在治疗上造福癌症患者。研究团队广泛专注于临床和转化研究，他们研究了NK细胞在各种癌症患者中的表型和功能，以及几种利用癌症患者 NK 细胞功能的免疫治疗剂的作用机制。

参考文献

Maskalenko NA,Zhigarev D, Campbell KS. Harnessing natural killer cells for cancerimmunotherapy: dispatching the first responders. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar21. doi: 10.1038/s41573-022-00413-7. Epub ahead of print. PMID: 35314852.