说在前面
我们在前两期推文：张泽民老师系列文章解读(一)；张泽民老师系列文章解读(二)中解读了张老师近4年的研究论文，想必读过这两期推文的小伙伴也会像Immugent一样成为张老师的铁粉了。那么本期推文，我们继续之前两期内容，最后来解读一下张老师早些时候(2018年以前)发表的重大研究。
本期推文是张泽民老师系列文章解读的最后一期，但这只是截至目前对张老师发表的科研成果进行的解读，未来我们会一直动态跟踪张老师的研究成果，开展对张老师新的研究成果的解读推文。
2017-2018年重大研究
2018年张老师推出了一款新的追踪肿瘤中T细胞的动态变化的算法：STARTRAC，这项研究成果发表在Nature上，篇名为“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”。其对结直肠癌中的T细胞类群、功能及动态特征进行了深入探究，为进一步发掘新的治疗靶点和策略提供了契机。
采用这种方法，研究人员共鉴定出8个CD8+ T细胞（一种杀伤性T细胞）和12个CD4+ T细胞（辅助和调节性T细胞）亚群， 并发现其各自的组织分布特征。对CD8+ T细胞的分化研究显示，效应T细胞和效应记忆T细胞间存在着发育联系，且T细胞受体会影响肿瘤浸润的效应记忆T细胞向效应T细胞和功能丧失的“耗竭性T细胞”的转化。这一结果有助于我们理解肿瘤微环境中这些丧失战斗能力的T细胞的来源，并为逆转其状态提供了新思路。此外，基于单细胞测序技术，研究人员在结直肠癌组织中发现了两群高表达干扰素相关基因的CD4+细胞，其中一类在微卫星不稳定结直肠癌病人中显著增加，可能与该类病人对免疫检查点抑制剂治疗的良好响应有关。进一步研究表明，具有未知功能的膜表面蛋白IGFLR1则可能是一种新的协同刺激因子，或可作为潜在的药物治疗靶点。
2018年张老师的另一项研究发表在Nature Medicine上，篇名为“Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing”。这项研究，作者对来自14例非小细胞癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的12,346个的T细胞进行了单细胞测序。刻画了非小细胞肺癌的16个T细胞功能亚群、各亚群的组织分布特征及亚群间的状态转换关系等免疫特征。同时，基于T细胞的转录组数据及T细胞受体（TCR）序列，该研究鉴定出两群跨组织分布的效应T细胞，且这两群细胞具有潜在的迁移属性，这一发现为新免疫疗法的开发提供了思路。
这项研究也给靶向抑制杀伤性免疫细胞的调节性T细胞（Treg）给免疫治疗提供了一条重要思路。过去的研究通常将肿瘤内部的Treg作为一个整体与癌旁和外周血中的Treg进行比较。而该研究发现，根据TNFRSF9（又称4－1BB）的表达可以从肺癌浸润Treg中区分出一群处于激活状态的Treg，该群Treg中抑制功能相关基因的表达水平更高，暗示其为肿瘤中真正发挥抑制功能的Treg细胞。同时，激活态Treg的比例与肺腺癌病人的预后相关，可作为又一可靠的临床标志物。
2017年张老师在Cell上发表了一篇名为“Landscape of Infiltrating T Cells in Liver Cancer Revealed by Single-Cell Sequencing”的研究，想必很多小伙伴最开始都是因为这项研究认识的张泽民老师，这项研究可谓是利用单细胞测序技术研究肿瘤免疫微环境的典范了。
基于对单细胞TCR数据分析，研究人员发现肝癌内存在大量肿瘤组织特异的克隆增生的T细胞，但是这些细胞大多处于耗竭状态，从而揭示了肿瘤细胞逃逸免疫监视的原因。此外，该研究还描绘了初始T细胞向耗竭状态的发展轨迹，并在耗竭性CD8+T细胞亚群中发现了一类FOXP3+抑制性T细胞的存在，提出了耗竭T细胞会进一步发展成抑制性T细胞的潜在发展方向。这项工作是国际上首次大规模针对肿瘤相关T细胞的单细胞组学研究，提供了极有价值的数据资源，为多角度理解肝癌相关的T细胞特征奠定了基础。该项工作的数据积累、科学发现和理论推演有望促进已有的免疫治疗方案在肝癌中的临床应用，并有助于发现有效的针对肝癌治疗免疫治疗靶点，进而加速创立新的肝癌免疫疗法。同时，该项工作也为肿瘤免疫的图谱勾画做出了范式，为今后其他肿瘤开展类似的研究及各类肿瘤免疫的发展提供基础。
2017年以前的重大研究
张老师2017年前的研究不是很多，主要是因为这是张老师真正意义上的过渡期，在这段时间，他主要是搭建国内自己的实验室。因为张老师之前在美国的基因泰克/罗氏公司工作，在2014年才应现任北京大学生物医学前沿创新中心主任谢晓亮之邀，加入北京大学担任教授，所以张老师早期的科研成果主要都是算法开发类的研究论文。
首先要介绍的这一篇是在2014年发表在Nature biotechnology上的篇名为“A comprehensive transcriptional portrait of human cancer cell lines”的研究论文。
肿瘤来源的细胞系已成为研究肿瘤生物学的重要模型，对肿瘤细胞系的研究有助于我们对癌基因功能和治疗反应的理解。虽然科研工作者已经做出了大量的努力来定义癌症细胞系面板的基因组组成，但转录组层面仍然有待进一步研究。这项研究描述了675个人类癌症细胞株的RNA测序和单核苷酸多态性(SNP)阵列分析。根据分析结果，这项研究提供了包括基因表达、突变、基因融合和非人类序列表达在内的转录组特征的综合分析。在2200个被编目的基因融合中，有1435个由以前在融合中没有发现的基因组成，这为进一步的研究提供了许多线索。此外，这项研究还以一种基于通路的方法结合多基因组和转录组特征，以增强对靶向治疗的反应预测。我们的研究结果为使用癌细胞系的研究提供了宝贵的资源。
张老师最早期的一项重大研究是在2010年发表在Nature上的一篇名为“The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer patient”的文章，这项研究全面揭示了肺癌患者的基因突变特征。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，吸烟者的非小细胞肺癌是其中最主要的类型。尽管以前的研究已经发现了肺癌中重要的常见体细胞突变，但它们主要集中在有限的一组基因上，因此对突变谱提供了限制性的观点。最近的癌症测序工作使用了下一代测序技术，提供了白血病、乳腺癌和癌症细胞株突变的全基因组视图。在这项研究中，作者展示了原发性肺肿瘤(603覆盖率)和相邻正常组织(463覆盖率)的完整序列。比较这两个基因组，作者发现了各种各样的体细胞变异，包括5万个高置信度单核苷酸变异。
作者在该肿瘤中验证了530个体细胞单核苷酸变异，包括一个在KRAS原癌基因和391个其他编码区域，以及43个大规模结构变异。这些构成了一个大的新的体细胞突变集，并产生了大约17.7个每兆酶全基因组的体细胞突变率。值得注意的是，与非表达基因相比，这项研究的工作者观察到表达基因和所有蛋白编码基因上游高达5千碱基的启动子区域对突变的独特选择模式。此外，作者在激酶基因中观察到更高的氨基酸改变突变率。这项研究对单个肺肿瘤的体细胞改变提出了一个全面的图谱景观图谱，提供了关于肺癌突变选择的第一个科研证据，并揭示了在肿瘤环境中存在明显的选择性压力。
小结
好啦，截止到目前，生信宝库推出的“张泽民老师系列文章解读”栏目就已经告一段落了，在这个栏目中我们以倒叙时间的方式连续出了3篇推文，较为全面的介绍了张泽民老师截止到目前所发表的重大研究。在后续推文中我们可能还会对张泽民老师发表的综述进行解读，此外还会选取其中一部分张老师开发的生信算法进行实操，敬请期待！
张老师不仅科研成果突出，品德也十分高尚。“假如你的亲戚查出了癌症，你会怎么帮他？”每年北京大学生命科学学院的研究生入学，张泽民老师都会问学生这个问题。他放弃了美国优渥的科研环境，毅然决然的踏入了回国的征途，就是想奉献毕生所学到祖国的医学事业，且能照顾好自己的亲人。正所谓一个伟大科学家的成功绝对是全面的突出所造就，张老师应当成为我们医学科研工作者的学习模范。
高山仰止，景行行止。虽不能至，然心向往之。Immugent在未来的科学事业中会以张泽民老师为终身学习之楷模，虽难以望其项背，但仍会砥砺德行，勤于探索！
