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——题记
人群暴露程度：对长期治疗非生命威胁性疾病药物的临床安全性进行评估
（ICH三方协调指导手册）
1994年10月27日，本指导手册在ICH指导委员会上进行了第4阶段的讨论，最终推荐ICH三方成员国的药品监督机构采纳本指导原则。
针对长期（超过6个月慢性或者重复性药物治疗）治疗非生命威胁性疾病药物，本手册对其安全性评估提出了一套指导原则。在临床药物研发期间，安全性评估需对药物在一段时间（该段时间与药物长期作用时间一致）内的安全性特征进行定性、定量的描述。因此，为保证安全性评估的进行，决定其所需要数据集大小和类型时，药物暴露时间，及其与不良事件发生的时间和严重程度的关系是两个重要的考量因素。
为完成上述指导原则，有必要将来自短期和长期药物暴露研究中涉及不良反应的临床数据区分开来。因为长期药物暴露研究通常是非同期对照研究，需对短期不良事件的发生率(3个月累积发生率约为1%)进行描述。如果该发生率数值在一段较长时间内会发生变化，则对其描述时，需将该不良反应的严重性及其对药物风险-获益评估的重要性考虑在内。本临床药物的安全性评估原则不用于罕见不良事件（发生率小于千分之一的事件）。
临床方案的设计对药物与不良事件之间相关性的分析有很大的影响。安慰剂对照研究中，可将药物治疗组中不良事件发生率与被研究患者人群中的背景发生率做比较。尽管在纳入阳性对照组的研究中，可以将受试药物组不良事件发生率与对照药物组进行比较，但该数据并不等于群体背景事件的发生率。对于非同期对照研究而言，对观察性不良事件和测试药物之间相关性的统计分析会更加困难。
各方普遍同意以下几点：
对于长期治疗非生命威胁性疾病的药物而言，协调委员会标准为其预测治疗程度和治疗时间提供了一个安全性相关的数据库，以供参考应用。数据库中涵盖了多数适应症和药物类别，少数不包括在内。
临床药物安全性评估的监管标准应基于：既往发生不良事件的发现经验、对检测到稳定性不良事件的概率、及其他常规考虑因素。
对于不同级别药物治疗期间，其所发生不良事件的描述信息是不完整的，该部分需进一步调研整理。
在药物治疗的前几个月中，对于期间发生的首次且频繁发生的大多数不良反应事件，该指导原则提供了很多宝贵意见。为了对不良事件发生的特征进行描述分析，需在临床研究各药物梯度剂量实验组中纳入足量的、且治疗时间超6个月的患者。
因此，药物暴露研究所需的队列人群要足够大，这样才能检测到高频不良反应事件的发生频率是否随时间而发生变化，比如增长或下降；也可以对某些延迟发生的不良反应事件（发生频率范围在0.5%-5%之间）进行监测。通常每个研究需纳入300-600名患者。
- 有一点需要注意，尽管这种情况并不常见——随着时间的推移，一些不良反应事件发生的频率和致病程度会增加；但也有些重度反应可能仅在治疗6个月后发生一次。因此，一些患者的治疗时间应持续至12个月，以确保观察到较多数的不良反应事件。由于事件发生频率与治疗时间之间的相关性暂无定论，因此基于特定不良反应发生频率的检测概率和实际情况，建议临床研究中纳入的目的患者应持续随访1年。
100名患者进行至少1年药物治疗所产生的临床数据，才可以被纳入总数据库中。这些研究多属于前瞻性研究，在该类研究中，不同剂量分组中的患者需治疗至少1年。如果在围期1年的研究过程中未观测到严重的不良反应事件，则可得出合理的推测——即在真实世界中，不良事件的1年累积发生率不超过3%。
当前，预计经探索性药物治疗的患者总数（包括短期治疗）将达到1,500人。近期日本某项研究纳入了500-1500名患者：需要指出的是，该项目可能是基于上市后药物监测要求的考量，所纳入的患者数量较常规研究较少。实际纳入的病例数应取决于药物及药物类别信息。
临床安全性评估的总协调标准中的某些条例，对于一些特殊情况可能并不适用。现将例外情况的原因和实例暂列如下。由此也可得出，与本指导原则中所要求的数据量相比，用于疗效检测的数据集可能需要更加完善，或者纳入更多的长期患者观察事件。
例外条例：
a. 对于一些研究，药物可能造成迟发性不良药物反应，或者反应严重性及发生频率会加剧。该类研究应需要更多的临床数据，和/或进行更长期的随访监测。这些顾虑主要基于以下几点：
（1） 数据来源于动物实验；
（2） 其他相关的化学结构或药理学信息；
（3） 已知与上述不良反应相关的药代动力学或药效学特征
b. 为于低频不良反应事件特征的描述，需要更多长期临床随访数据的支持。这种情况包括：在类似药物治疗过程中已出现严重性不良反应事件，或者在该药治疗的早期临床试验中，出现过具有警告性质的严重不良反应事件。
c. 在如下情况中，风险/受益评估需要纳入更大的临床数据集：1）临床获益较小（例如：病情缓解程度较低）；2）仅有部分接受治疗的患者可用药（例如：健康人群的某些预防性治疗）；3）治疗终点不确定（例如：使用替代终点确定疗效）
d. 当药物可能增加了疾病本身就存在的背景死亡率或发病率时，此时，临床试验需要纳入足量的患者，以提供有力的统计学证据。
e. 某些研究可纳入少量的患者群体，比如预期治疗人群数量较小时。
- 一般情况下，基于治疗时长超6个月的临床数据可申请新药批准许可。在美国和日本，治疗周期超12个月的临床数据一经获得需立刻提交，且该动作必须在新药许可前完成。而在欧洲国家，可在获得新药许可后提交临床数据。在美国，优先药物许可申请资料必须包含至少经过12个月治疗的临床患者数据。
