不同的临床试验，在研究目的、研究终点、数据分析以及结果解释的等方面会有所不同。其中，研究终点和数据分析与SAS程序员紧密相关。
这篇文章介绍肿瘤临床试验的研究终点，以及生存数据。
对于肿瘤临床试验的终点，FDA有相关的指导原则（Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics | FDA），原则中介绍的肿瘤终点有5类：
- Overall Survival（总生存期）
- Endpoints Based on Tumor Assessments（基于肿瘤评估的终点）
- Endpoints Involving Symptom Assessment（涉及症状评估的终点）
- Blood or Body Fluid-Based Biomarkers（血液或体液生物标志物）
- Emerging Endpoints（新兴终点）
在工作中，前两类终点比较常见。
1. 肿瘤试验的研究终点
1.1 Overall Survival（总生存期）
总生存期定义为从随机化到因任何原因死亡的时间，并且以意向治疗人群为测量（Overall survival is defined as the time from randomization until death from any cause and is measured in the intent-to-treat population）。
所谓意向治疗人群是指，受试者在随机化分组后，不管是否完成试验，或不管是否接受该组的治疗，都保留在原组进行分析，这也就是所谓的Planned Treatment。
总生存被认为是最可靠的肿瘤终点，当进行研究评估生存概率时，它通常是首选终点，也就是所谓的金标准。这是因为，OS记录的是死亡时间，这通常是精确，并且非常容易获取。
这也反应出OS的一个缺点，观察到死亡结局，意味着需要长期随访。同时，长时间的随访也可能出现治疗方法的变更，以及非肿瘤原因的死亡。
1.2 Endpoints Based on Tumor Assessments（基于肿瘤评估的终点）
在许多肿瘤研究中，影像学评估通常作为疾病的直接测量，同时也是临床决策的依据。常见的影像学评估标准，如RECIST v1.1, iRECIST等。下面简单介绍，指导原则中提及的基于肿瘤评估的终点，更多内容可以参阅原文。
1.2.1 DFS (Disease-Free Survival，无病生存期)
DFS定义为从随机化到疾病复发或任何原因死亡的时间，该终点常用于手术或放疗后的辅助治疗。当很大比例的患者通过化疗达到完全缓解 (CR)时，DFS也可能是一个重要的终点。
1.2.2 ORR (Objective Response Rate，客观缓解率)
ORR定义为在最短时间内肿瘤大小减少规定量的患者比例。通常，FDA将ORR定义为部分缓解(PR)和完全缓解(CR)的总和，即达到PR或CR的患者比例。当以这种方式定义时，ORR是药物抗肿瘤活性的直接测量，可以在单臂研究中评估。
1.2.3 CR (Complete Response，完全缓解)
CR定义为没有可检测到的肿瘤证据。CR 通常通过影像学检查（例如 CT 扫描）或组织病理学评估（例如，骨髓活检或乳腺癌切除标本）进行测量。
目前我没实际接触过CR作为终点的研究，通常CR只作为其他终点的组成部分。
1.2.4 TTP (Time to Progression，至肿瘤进展时间) and PFS(Progression-Free Survival，无进展生存期)
TTP定义为从随机化到肿瘤进展的时间，不包括死亡事件。PFS定义为从随机化到肿瘤进展或死亡的时间，以先发生者为准。因此，肿瘤进展的精确定义非常重要，需要在试验方案中详细说明。
与TTP相比，PFS是首选的申报终点。PFS包括死亡，因此可以更好地与总生存率相关。PFS假设死亡事件与肿瘤进展随机相关。
1.2.5 TTF (Time to Treatment Failure, 治疗失败时间)
TTF被定义为一个复合终点，用于测量从随机化到停止治疗的任何原因（包括疾病进展，治疗毒性和死亡）的时间。通常，不建议将TTF作为新分子实体药物批准的申报终点。
1.2.6 其他
除了指导原则中提及的基于肿瘤评估的终点，试验中可能还会有其他终点，例如DCR (Disease Control Rate)、TTR (Time to Response)、DOR (Duration of Response)等，具体含义参考试验方案和SAP。
1.3 余下终点
后3类终点，我接触比较少，具体介绍可以直接参考指导原则。
2. 生存数据
2.1 什么是生存数据？
以上所提及的终点，大体分为两类：一类是率，如ORR、DCR；另一类是与结局相关的时间，如OS、PFS。
后者被称为生存时间，即终点事件与起始事件之间的时间间隔。收集到的生存时间数据，称为生存数据，这类数据也被称为time-to-event。
生存数据有两种类型：完全数据(Complete Data) 和 截尾数据 (删失数据，Censored Data)。
- 完全数据，是指从事件开始到事件结束，观察对象一直都处在观察范围内，得到了从开始到结束的准确时间（有始有终）。
- 截尾数据，是指在研究分析过程中由于某些原因，未能得到研究个体的准确时间（有始无终）。
2.2 生存分析
关于率的分析，我们可以进行可信区间的计算、样本率的比较。单样本率也可以进行与总体率的比较，这也是ORR试用于单臂研究评估的原因。具体的SAS程序实现，在之前有过介绍：
关于生存数据的分析，我们称为生存分析。生存分析的方法，按是否使用参数，一般分为3种：
- 参数方法
- 半参数方法
- 非参数方法
关于参数方法，数据必须满足相应的分布。常见的参数模型有：指数分布模型、Weibull分布模型、对数正态分布模型、对数Logistic分布模型、Gamma分布模型。(现实中一般很难满足)
关于半参数方法，是目前非常流行的生存分析方法，相对而言，半参数方法比参数方法灵活，比非参数方法更易解释分析结果，常用的半参数模型为Cox模型。
关于非参数方法，当数据没有参数模型可以拟合时，通常可以采用非参数方法进行生存分析。常用的非参数模型包括：寿命表分析和Kaplan-Meier方法。
常用的生存分析方法为，寿命表法、Kaplan-Meier法和Cox回归法，后续相关文章会介绍如何使用SAS进行实现。
总结
这篇文章介绍了，肿瘤临床试验的研究终点，以及肿瘤临床试验中的分析数据——生存数据。后续会介绍生存分析的SAS实现。
注：
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