癌症转移是从原发病灶到到远端器官扩散的过程，它涉及了多个平行重叠的路径，鉴于转移过程的综合性和复杂性，对其转移特性的研究不能局限于某一个独立步骤。如何抑制癌症转移也成了学者们研究的重点，探究其分子机制去更好的阻断及抑制其转移的发生越来越得到大家的重视。
本期收录了3篇近期关于非编码RNA介导的转录调控在癌症转移中的关键作用的文章。
1 .通过靶向 ILF3/TGF-β2 信号轴表征 circSCL38A1 作为膀胱癌的新型致癌基因
摘 要
circRNAs在癌症转移中的调控作用成为近年来关注的焦点。然而，迄今为止，仍然缺乏在膀胱癌（BC）中发现新的功能性 circRNA 及其通过与 RBPs 结合的调控机制。作者根据其测序数据筛选出 circSLC38A1，然后使用临床组织样本和细胞系进行验证。功能测定表明，circSLC38A1 在体外促进 BC 细胞侵袭，在体内促进小鼠肺转移。通过进行 RNA pull-down、质谱和 RIP 分析，发现 circSLC38A1 与白细胞介素增强子结合因子 3 (ILF3) 相互作用，并通过调节泛素化过程稳定 ILF3 蛋白。通过整合 CUT&Tag-seq 和 RNA-seq 数据，TGF-β2 被确定为 circSLC38A1-ILF3 复合体的功能靶点。此外，m6A 甲基化在 circSLC38A1 中富集并有助于其上调。临床上，circSLC38A1 在 BC 患者的血清外泌体中被鉴定出来，可以区分 BC 患者和健康个体，诊断准确率为 0.878。本研究揭示了 circSLC38A1 在 BC 中的重要作用和临床意义，它通过以 ILF3 依赖性方式激活 TGF-β2 的转录，扩展了对 circRNA 介导的转录调控在 BC 转移中的重要性的理解。
ILF3与各种癌症的发病机制、进展、耐药性和预后密切相关。ILF3作为一种RNA结合蛋白，通过与不同的细胞RNA结合参与多种细胞功能，越来越多的研究表明ILF3在哺乳动物细胞中可以与RNA结合，也可以与DNA结合。ILF3 已被证明具有在转录激活和抑制方面具有不同功能的亚型，具体取决于结合位点的基因组位置。例如，ILF3 可以结合 IL2 或 VEGF 启动子并促进其转录。 使用 CUT&Tag 测序和 RNA 测序，将 TGF-β2 鉴定为 BC 细胞中 ILF3 的下游靶标。TGFβ/SMADs 信号通过 EMT 调节肿瘤发生和癌症进展的机制已得到充分研究 。本研究证明了 TGF-β2 可以被 BC 中的 circSLC38A1-ILF3 复合物调节，这补充了 TGF-β2 的上游调节机制。
2 .肺癌转移的miRNome分析揭示了miRNA-PD-L1轴在化疗反应调节中的关键作用
摘 要
局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在诊断时很常见，需要多模式治疗方法。新辅助化疗（NACT）后手术是可手术的局部晚期NSCLC（IIIA期）的首选治疗方法。然而，大多数患者对 NACT 具有耐药性，并显示持续性淋巴结转移（LNmets）和不良反应。因此，鉴定NACT耐药的机制和生物标志物对于改善IIIA期NSCLC患者的预后至关重要。本研究探究了从IIIA期NSCLC患者（N=64）收集的未经化疗的LNmets的miRNome和转录组。研究者发现microRNA标记可以准确预测NACT反应。在机制上，研究者发现了一个miR-455-5p/PD-L1调节轴，它驱动化疗耐药性，标志着具有活性IFN-γ反应途径（PD-L1表达诱导剂）的转移，并影响肿瘤微环境（TME）中的T细胞活力和相对丰度。本研究数据提供了新的生物标志物来预测NACT反应，并增加与改善局部晚期NSCLC患者管理相关的分子见解。
本研究者通过EBUS和纵隔镜样本的分子分析对一组IIIA期肺肿瘤患者的LNmets进行了转录组分析（miRNA和mRNA分析）。研究者发现，对NACT耐药的N2转移瘤的特征是miRNA表达的总体缺失，与它们作为肿瘤抑制剂的普遍作用一致，并且编码转录组的重塑。研究者确定的基于miRNA的特征（又称LN特征）足够准确，可以预测NACT反应。
本研究发现治疗LNmets的特征在于不同的miRNA表达模式，这可以预测NACT反应。重要的是，通过结合整个miRNA和mRNA谱，本研究揭示了miR-455-5p/PD-L1轴的关键作用，该轴调节转移性NSCLC细胞的化疗反应和免疫逃避。本研究代表了NSCLC患者中LNmets最全面的转录组（编码和非编码）分析。总之，本研究描述了基于miRNA的新型生物标志物，并揭示了LNmets对化疗耐药的相关机制，这将有助于改善肺癌患者的预后。
3 .细胞外囊泡包装的 circATP2B4 通过 miR-532-3p/SREBF1 轴介导 M2 巨噬细胞极化以促进上皮性卵巢癌转移
摘 要
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，具有高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）和不良预后。环状RNA（circRNA）是一类具有高稳定性的非编码RNA，已被证明在多种肿瘤的生物过程和TME重编程中发挥重要作用。检测并评估了一种新型 circRNA circATP2B4 在上皮性卵巢癌 (EOC) 中的生物学功能。透射电子显微镜、差速超速离心和 qRT-PCR 用于验证细胞外囊泡 (EV) 包装的 circATP2B4 的存在。巨噬细胞对 circATP2B4 的摄取通过 EVs 追踪确定。双荧光素酶报告基因、FISH、Western blotting、和流式细胞术分析用于研究 circATP2B4 和 miR-532-3p 之间的相互作用以及巨噬细胞中甾醇调节元件结合因子 1 (SREBF1) 的表达。CircATP2B4 在 EOC 组织中上调，并与卵巢癌进展呈正相关。在功能上，circATP2B4 促进 EOC 的致癌进展和转移体外和体内。从机制上讲，EOC 中 EV 包装的 circATP2B4 可以传递到浸润的巨噬细胞，并作为 miR-532-3p 的竞争性内源性 RNA 来减轻 miR-532-3p 对其靶标 SREBF1 的抑制作用。此外，circATP2B4 通过调节 miR-532-3p/SREBF1/PI3Kα/AKT 轴诱导巨噬细胞 M2 极化，从而导致免疫抑制和卵巢癌转移。总的来说，这些数据表明由 EOC 细胞产生的含有 circATP2B4 的 EV 促进了 EOC 细胞的 M2 巨噬细胞极化和恶性行为。因此，靶向 EVs 包装的 circATP2B4 可能为卵巢癌提供潜在的诊断和治疗策略。
研究结果表明，circATP2B4 在卵巢癌中表达，并且它易位到巨噬细胞中，通过 miR-532-3p 信号通过激活 SREBF1/PI3K/AKT 通路诱导巨噬细胞 M2 极化，进而促进迁移、侵袭和 EMT卵巢癌细胞。这些发现揭示了 EV circATP2B4 在 EOC 进展中的新功能，并显示了 circATP2B4 作为卵巢癌诊断和治疗靶标的潜力。
参考文献
[1] Li, P., Mi, Q., Yan, S. et al. Characterization of circSCL38A1 as a novel oncogene in bladder cancer via targeting ILF3/TGF-β2 signaling axis. Cell Death Dis 14, 59 (2023). https://doi.org/10.1038/s41419-023-05598-2
[2] Cuttano, R., Colangelo, T., Guarize, J. et al. miRNome profiling of lung cancer metastases revealed a key role for miRNA-PD-L1 axis in the modulation of chemotherapy response. J Hematol Oncol 15, 178 (2022). https://doi.org/10.1186/s13045-022-01394-1
[3] Wang F, Niu Y, Chen K, Yuan X, Qin Y, Zheng F, Cui Z, Lu W, Wu Y, Xia D. Extracellular Vesicle-Packaged circATP2B4 Mediates M2 Macrophage Polarization via miR-532-3p/SREBF1 Axis to Promote Epithelial Ovarian Cancer Metastasis. Cancer Immunol Res. 2023 Feb 3;11(2):199-216. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0410. PMID: 36512324; PMCID: PMC9896028.
