前言
作为肿瘤治疗跨时代的疗法之一，免疫检查点抑制剂为很多癌症患者带来了生存希望，但是较低的应答率以及较高的耐药率，促使科学研究者持续深入探讨其背后的生物学机制。想必做肿瘤研究的很多小伙伴或多或少对PD-1/PD-L1抗体有一定了解，作为免疫疗法主要的种类之一，其为很多癌症患者带来了新生。但是和其它免疫治疗药物一样，PD-1/PD-L1单抗也存在很高的耐药率，而近些年对PD-1/PD-L1分子的深入研究逐渐为我们揭开其神秘的面纱。
T细胞是一种适应性免疫细胞，其可以特异性杀死对人体有害的靶细胞。然而一些肿瘤细胞能够传递信号到T细胞的PD-1受体，使T细胞处于无应答状态。免疫治疗药物纳武单抗(Opdivo)与T细胞上的PD-1受体特异性结合，防止肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，使得T细胞能够正常肿瘤杀伤功能。
Immugent在之前的一篇推文：肿瘤免疫治疗之PD-1的多重身份中就曾介绍过PD-1分子鲜为人知的几个方面;在另一篇LLC表达PD-1并通过调控代谢影响免疫治疗不良反应,小编又介绍了PD-1分子在天然免疫细胞中的作用，作者发现激活后的先天淋巴细胞(ILCs)上PD-1表达很高，而且证实其表达水平和免疫治疗的副反应相关
那么本篇推文小编将从另一个热点；即预测PD-1/PD-L1单抗疗效的标志物讲起，以今年刚发表在JITC杂志上的一篇文章为主，展开解读可溶性PD-L1对纳武单抗疗效的预测能力。
主要内容
可溶性PD-L1(sPD-L1)在许多实体肿瘤中与预后较差有关。总的来说，这项研究的作者在转移性透明细胞肾细胞癌(RCC)和黑色素瘤患者的两项前瞻性临床试验中，测定了纳武单抗治疗前和治疗期间的sPD-L1水平，并研究了其与临床因素、生物标志物和预后的关系。
作者采用一种新的单分子阵列法测定RCC患者（n=91)和黑色素瘤( n=78)在治疗前和治疗的两个时间点的血清sPD-L1水平。并结合了来自于治疗前和治疗第28天的活检基因表达数据，并将结果与临床变量、肿瘤PD-L1免疫组化状态和基因组突变状态相结合。
在RCC患者中，进行性疾病患者的sPD-L1水平较高是他们的最佳反应。对于RCC和黑色素瘤患者，进展或稳定的疾病与纳武单抗治疗中sPD-L1的增加相关，而在有客观反应的患者中，sPD-L1的平均水平没有改变或下降。通过将RCC患者分为转录组分子亚型，作者确定了一个亚型，在这个亚型中sPD-L1与进展性疾病之间的关联特别明显。
此外，对肿瘤组织活检结果进行分析，作者确定了6个与RCC和黑色素瘤中sPD-L1水平相关的生物过程:较高的sPD-L1与低肿瘤表达的Hallmark基因集“缺氧”、“脂肪酸代谢”、“糖酵解”、“MTORC1信号”和“雄激素反应”和“KRAS signaling_Down”的高表达。
展望
纳武单抗曾经是近二十年来首个获得FDA批准用于小细胞肺癌的免疫新疗法，为小细胞肺癌的治疗带来了一场巨大的变革。但在此后进行的CheckMate-451（NCT02538666）和CheckMate-331（NCT02481830）两项试验中，纳武单抗的疗效并没能达到预期。考虑到纳武单抗价格昂贵，且未避免因无应答错过最佳治疗时间，寻找纳武单抗疗效的预测标志物是十分必要的。
在这项研究种，作者证实了RCC的前期和治疗期sPD-L1水平有可能作为预测纳武单抗疗效的标志物。在一项关于肿瘤基因表达的假设分析中，高基线的sPD-L1与肿瘤代谢状态相关，反映了黑色素瘤和肾细胞癌中潜在的靶向过程。在两个试验中，作者均观察到治疗中sPD-L1的变化与结果指标之间的具有很强的相关性。
本研究首次报道了在转移性ccRCC和转移性黑色素瘤治疗前和治疗期间，血清sPD-L1水平与纳武单抗的临床疗效之间的相关性。此外，血清sPDL1的水平是黑色素瘤和肾细胞癌之间第一个一致性较高的生物标志物。
[参考文献]
Mahoney KM, Ross-Macdonald P, Yuan L, Song L, Veras E, Wind-Rotolo M, McDermott DF, Stephen Hodi F, Choueiri TK, Freeman GJ. Soluble PD-L1 as an early marker of progressive disease on nivolumab. J Immunother Cancer. 2022 Feb;10(2):e003527. doi: 10.1136/jitc-2021-003527. PMID: 35131863; PMCID: PMC8823247.
