做肿瘤项目的时候，看试验设计的section，可能会看到这样一种试验设计：3+3，那么什么是3+3？
一期临床试验最重要的目的就是在可接受的剂量限制毒性下<dose-limiting toxicity(DLT)>，确定推荐的二期剂量<Recommended Phase 2 Dose (RP2D)>和最大耐受剂量<Maximum Tolerant Dose (MTD)>,这种目的在肿瘤试验中尤其常见。
3+3是目前比较流行的一种dose-finding方法，因为执行起来不需要依靠任何软件，也不需要考虑统计学上的东西，研究者靠自己就可以进行MTD的探索。
使用3+3设计来确定MTD的过程始于选择一组预先指定的剂量。第一剂量的确定将根据动物试验的毒理学数据或先前的一些临床试验数据确定。
假设现在有一组预先设定的剂量{...,i-1, i, i+1, i+2,....},首先会分配3名受试者到其中一个剂量组别，然后观察受试者是否会发生DLT（后续应该会介绍）。
如果这个剂量组别没有任何受试者发生DLT，那么会进入下一个更高剂量的组别（也就是i+1），也是分配3名受试者。
如果这个剂量组有一名受试者发生了DLT，那么会在当前剂量组继续纳入3名受试者，此时总共有6名受试者进入这个组别，如果1/3+0/3发生DLT，那么还是会进入下一个更高剂量的组别；如果1/3+1/3发生DLT，那么当前这个剂量就是估计的MTD；如果大于2个人发生DLT，那么就超过了MTD，这时候需要进入当前剂量更低的一个剂量组，也就是i-1。
上面这段来自《临床试验统计学-陈峰》
1/3+1/3这样看起来好像是两个3人组里分别至少要一个人达到DLT才是MTD，但是应该是只要这6个人里面至少有2个发生DLT就是MTD或者超过MTD？感觉书中的描述就没有再考虑第一个3人组了。不可以是2/3+0/3吗？我感觉应该也是可以的。
从网上搜到的一篇文章是这样描述的：
如果6名受试者有至少两例受试者在剂量{i}发生了DLT，那么会进入当前剂量更低的一个剂量组(是不是假如刚好有2名发生了DLT，按照书中的说法是MTD，而网上的又是i-1呢)；进入低剂量的组别之后，如果只有一名受试者发生了DLT，那么i-1就是MTD，感觉跟书中还是有点出入的。
所以如果有人能解释一下的话最好不过了，那种是正确的？网上的描述如下图所示
下面是关于3+3的一些利弊：
1：3+3的试验设计简便易于操作，基于一个简单的算法，其毒性死亡率可以忽略不计。它也不需要任何剂量-毒性曲线的建模。而在基于模型的设计中，必须对剂量-反应曲线进行假设。
2：每个给药水平增加3名受试者的算法提供了患者间药代动力学变异性的信息。
3：预先确定的剂量无法估计，应该根据动物毒理学数据推断，或者从过去的临床试验中证明这些剂量水平是安全的。
4：没有选择队列大小的灵活性，通常是一个队列中有3或6名患者。
5：没有科学依据确定这种设计的起始剂量，这导致大量患者暴露在次优剂量水平。用书中的说法就是有可能导致多数受试者在低剂量的水平下进行试验(低剂量可能药效低一点，那到后面可能就得出药物无效的结论，本来剂量更高一点也对受试者无害，还有更大的效果)
6：假设使用3+3设计确定了MTD，它将是预定义剂量之一。但很有可能，它可能不是真正的MTD，因此不可靠。
7：3+3设计可称为“无记忆”或“短记忆”设计，因为在寻找下一个剂量分配时，它只考虑之前的队列数据，而不是手中的全部数据。
所以现在也发展出更多科学有效的试验设计方法，比如
i3+3;
Continual Reassessment Method (CRM);
Bayesian Logistic Regression Method (BLRM);
Modified Toxicity Probability Interval Design (mTPI);
Escalation with Overdose Control (EWOC)
BOIN设计
这个看下以后一一介绍一下。
