发表期刊：Immunity
影响因子：26.3
发表时间：2026年02月18日
研究疾病：自身免疫性疾病
样本类型：成人脾脏样本，人源化小鼠脾脏样本
样本数量：成人脾脏样本4例，人源化小鼠脾脏样本16例，胎儿脾脏样本（CNP0003248和E-MTAB-11343）
样本分组：成人脾脏，人源化小鼠脾脏，胎儿脾脏
应用技术：scRNA-seq，scATAC-seq，CITE-seq
◎ 文章速览
1. 单细胞多组学揭示人类常规2型树突状细胞（cDC2s）的稳态成熟亚群（DC2ₕₘ）；
2. IL7Rα⁺CCR7⁺DC2ₕₘ上调免疫耐受相关分子程序；
3. DC2ₕₘ可高效诱导调节T细胞（Treg）分化；
4. TSLP触发cDC2发生稳态成熟并介导Treg细胞极化。
研究背景
经典树突状细胞（cDCs）是抗原呈递细胞（APCs)，参与免疫应答和自身抗原的免疫耐受，cDCs主要分为两大亚群：表达XCR1的1型cDC（cDC1)和表达信号调节蛋白α（SIRPα）的2型cDC（cDC2）。cDC1向CD8⁺T细胞交叉呈递抗原，cDC2向CD4⁺T细胞呈递外源性抗原。在外周组织中，cDCs通常处于静息未成熟状态，在病原体刺激时才会被激活，但cDCs介导自身抗原免疫耐受的机制仍不甚明确。近期发现小鼠模型中存在未受损伤或感染相关刺激的情况下也能有部分cDCs会“稳态成熟”，这些cDCs可清除自身反应性T细胞或诱导外周调节性T细胞（Treg细胞）来促进耐受，但人类这一过程的特征和机制仍不清楚。
研究思路
研究结论
通过质谱流式（CyTOF）分析成人脾脏样本，从多种免疫细胞中鉴定出包括cDC在内的多个细胞群，其中cDC亚群中存在一群高表达成熟标志物CD83、CCR7及IL-7Rα的细胞，且该细胞同时表达cDC2的特征标志物SIRPα、CD1c，因此被命名为DC2ₕₘ。scRNA-seq结果与质谱流式结果一致，进一步确认了cDC2→DC2pre-ₕₘ→DC2ₕₘ的连续发育轨迹，成熟过程中会逐步上调与DC成熟、迁移、TSLP信号相关的基因，以及免疫调节（如PD-L1、CD200）和Treg细胞诱导（如IDO1、CCL22）相关的基因。此外，通过与肿瘤相关成熟DC（mregDCs）对比，发现DC2ₕₘ具有独特转录特征，证实其是独立的稳态成熟耐受型亚群。
为明确DC2ₕₘ与已知人类DC亚群的关系，研究通过CITE-seq技术对脾脏DC进行转录组和表面蛋白组联合分析，将其与所有已知人类DC亚群系统对比，最终明确DC2ₕₘ是cDC2亚群特有的、通过稳态成熟形成的新成熟状态。空间定位分析显示，DC2ₕₘ定位于富含T细胞的白髓动脉周围淋巴鞘（PALS）中并能通过IL-7Rα和CCR7共表达实现流式分选验证。对cDC1、cDC2、DC2pre-ₕₘ、DC2ₕₘ四群细胞的scATAC-seq分析显示，DC2ₕₘ表现出染色质可及性增加，其中FSCN1、STAT5A、CD200和PVR等基因表达上调。进一步分析发现，1,748个DC2ₕₘ特有差异基因富集于T细胞调节、凋亡调控、TSLP信号传导以及核因子κB受体活化因子（RANKL）-核因子κB受体活化因子（RANK）信号通路。
探究DC2ₕₘ的生理性发现，该亚群具有增强的存活能力和突出的定向迁移能力，为介导外周免疫耐受提供了关键支撑：存活方面，DC2ₕₘ高表达抗凋亡分子BCL2、BCL2A1，依赖STAT5信号维持存活，体外培养中凋亡率更低、存活时间更长；迁移方面，DC2ₕₘ通过CCR7-CCL19 轴特异性响应趋化信号，高效迁移至脾脏白髓T细胞区，而cDC1及未成熟cDC2无此特性。与未成熟的cDC2相比，DC2ₕₘ吞噬外源颗粒的能力下降，且在PAMPs刺激下也不会强烈启动炎症相关信号通路，进一步证实该亚群不参与病原体清除与炎症启动，而是专职执行免疫耐受功能的成熟树突状细胞。
鉴于DC2ₕₘ的耐受型特征，研究进一步探究其对T细胞的调控功能，结果表明DC2ₕₘ可强效诱导CD4⁺Treg细胞极化。空间定位分析显示：DC2ₕₘ与人脾脏T细胞区内的Treg细胞共定位，进一步印证DC2ₕₘ在外周免疫耐受中的重要作用。此外DC2ₕₘ还表达组织限制性抗原（TRAs），其转录特征与胸腺中参与中枢免疫耐受的AIRE⁺成熟mTEC细胞相似，提示该亚群可能通过呈递自身抗原，参与外周自身免疫耐受的建立与维持。
为验证TSLP对DC2ₕₘ的调控作用，研究通过体外实验发现，TSLP刺激可使cDC2获得DC2ₕₘ表型，且该过程依赖STAT5信号，体内实验中人源化小鼠进行TSLP处理后，DC2ₕₘ的生成并伴随CD4⁺Treg细胞的扩增，从体内水平证实TSLP–DC2ₕₘ–Treg轴在维持免疫耐受中具有关键作用。
研究意义
本研究首次在人类脾脏中鉴定出一类全新的稳态免疫耐受型树突状细胞亚群DC2ₕₘ，明确其表型特征为IL-7Rα⁺和CCR7⁺。该细胞具有高存活、强迁移能力，吞噬活性与病原体反应性较弱，可高效诱导CD4+Treg极化，并与Treg在脾脏T细胞区共定位，参与外周自身免疫耐受。研究进一步证实TSLP是驱动cDC2分化为DC2ₕₘ的关键因子，构建了TSLP–DC2ₕₘ–Treg调控轴。该发现完善了人体外周免疫耐受机制，为自身免疫病等提供了新的理论依据与潜在治疗靶点。
原文链接：
https:/doi.org/10.1016/j.immuni.2026.01.028
本文原文链接：
