英子一家为躲避战乱，从日军占领的台湾搬迁到了北平，住在北京城南的椿树胡同里。在北京度过的第一个冬天，五岁的英子结识了两个朋友，一个是叫妞儿的小姑娘，一个是叫秀贞的“疯女人”。
妞儿住在胡同口往南的井窝子，她扎着一条小黄辫子，笑起来眼底下有两个浅浅的泪坑。英子喜欢和妞儿一起唱歌，喂小油鸡、踢毽子，但是后来，妞儿的父亲不许妞儿再来找英子玩，去一次打一次。妞儿偷偷告诉英子，自己是个弃婴，是被养父母从齐化门城墙根捡来的。她被养父母当成赚钱工具，每天学戏，吊嗓子，去天桥卖唱，赚不到钱就会被养父毒打。妞儿想去找亲生父母，她把最喜欢的两件衣服存在英子家，做好了随时逃走的准备。
“疯女人”秀贞是个梳着大辫子的漂亮姑娘，住在小英子家胡同前面的惠安馆里。北京城南有很多会馆，是各地士绅捐资兴建的，为的是给本乡来京的士子提供免费的歇脚地。惠安馆里住的都是惠安籍的穷学生，秀贞的父亲给惠安馆当门房，秀贞和母亲为住客打扫房间。六年前，秀贞和寄住在惠安馆的大学生思康相爱了，思康说回去探望下生病的母亲，再把老家的白薯地卖了来迎娶秀贞，但却一去不回。当时秀贞已怀上孩子，秀贞的爹妈瞒着秀贞，把生下的女娃扔到齐化门城根底下，秀贞就此变得神志不清，神神道道，对着空气跟思康说话，给假想的孩子做衣服、做玩具。
胡同里的大人们把秀贞当作“疯女人”，对她避之不及。但是英子却喜欢秀贞、同情秀贞，愿意听秀贞讲思康，讲孩子的故事。秀珍说:思康是春天走的，孩子是在不冷不热的秋天降生的。秀贞生产那天，闻见了窗外桂花的阵阵香气，就给孩子取名叫小桂子。小桂子脖颈子后头有一块指头大的青色胎记，那是阎王爷一生气给戳到世上来的。秀贞央求英子，如果看见了小桂子，一定把她带回来，她要和小桂子一块去找思康去。英子偶然发现，秀贞惨然一笑时，脸上也有两个浅浅的泪坑，像极了妞儿的脸。英子找到了妞儿，她发现妞儿脖子后头真有着一块青色胎记，原来妞儿就是秀贞失散六年的女儿小桂子。英子带妞儿来见秀贞，还把妈妈的金手镯偷来给秀贞当盘缠。秀贞母女相认后，冒着雨连夜去找思康，但不幸的是，母女俩惨死在火车轮下。
《惠安馆》的故事情节有些类似鲁迅的小说《伤逝》，都讲述了知识青年与美丽女孩相爱，后又抛弃了女孩，导致女孩在花样年华死去的故事。不同的是，《伤逝》是用男性的口吻来回忆的，热恋时的美好、同居后男人对女人的厌弃，出于逃避和自救，男人离开了女人，最终女人抑郁而终。
而《惠安馆》是用秀贞姑娘的回忆串起了整个爱情故事。秀贞每次对小英子提起恋人思康，言语里都充满着眷恋和深情。虽然胡同里的每个人都说思康是负心人，嘲笑秀贞太傻，就连秀贞的父母都骂秀贞是神经病、不害臊。但秀贞独自背负着世俗的不齿，来等待一个不归人，这种执拗正应了她名字中的“贞”字。她始终相信，思康是有苦衷的，也许是因为他太孝顺，被母亲扣住了才没回来在世人眼中，“疯女人”秀贞祸害了自家爹妈，还拐走了妞儿，死不足惜。但在幼小的英子看来，秀贞是个让人怜惜的痴情姑娘，是疼爱小桂子的好母亲。就如清代王国维说的一句话，阅世愈浅，性情愈真。英子永不能忘记，扎着小黄辫子的妞儿，笑时有泪坑的秀贞，雨夜中母女的奔跑。
