·一 黏液的形成、分泌及清除机制 ·
正常情况下，气道表面有一层稀薄的黏液，由水(98%)、无机盐(0.9%)、蛋白(0.8%)及高分子聚合物(0.3%)组成，主要由气道杯状细胞、黏膜下腺体和Clara细胞分泌。
气道黏液分为黏液层及溶胶层，溶胶层含较多水分，溶厚度和纤毛高度大致相仿，黏度较低，对维持纤毛有效摆动具有重大意义；
黏液层（厚约2μm）水分较少，含有黏蛋白、溶菌酶、各种多肽，其可以黏附入侵气道的异物颗粒和病原微生物，随着纤毛摆动在上皮细胞表面定向滑动，进而通过咳嗽排出。
· 1.1 黏蛋白的产生及分泌·
气道黏蛋白调节方面，分为产生(即表达/转录/合成)和分泌(含粘蛋白颗粒的胞吐)
黏蛋白（富含丝氨酸和苏氨酸）是气道黏液大分子的主要组成部分，也是黏液的黏性和弹性主要来源，为O-末端糖基及聚糖链连接的大型糖蛋白�。
正常情况下，目前已有21种黏蛋白在人类基因组中被识别，就其特性可分为膜相关性黏蛋白(membrane—associated mucins)和凝胶形成黏蛋白(gel—forming mucins），其中MUC5AC和MUC5B是主要的呼吸道凝胶形成黏蛋白 ，其中MUC5AC主要由气道上皮杯状细胞在近端气道中产生，而MUC5B在整个气道和黏膜下腺体的表面分泌细胞中产生。
分泌过程：黏液在气道杯状细胞和腺细胞囊泡中形成，通过胞吐释放直径为1~2 μm的浓缩糖蛋白，它们通过吸收浆液中的水而迅速膨胀，在大约3s的时间内体积可增加了几百倍。
MUC5AC是在病理情况下气道黏蛋白的主要增加类型。气道上皮中MUC5AC的转录水平和蛋白含量可代表气道黏液分泌的强度。
病理状态：在呼吸道上皮细胞中，MUC5AC基因受到包括吸烟、病毒感染、氧化应激及空气污染物等各种刺激物的诱发，可产生大量促分泌因子及炎症介质［白介素IL-13）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-9等］，直接或间接作用于杯状细胞和黏膜下腺细胞引起气道黏液过度产生。
· 1.2 水合作用·
黏液分泌的一个关键步骤是它在胞吐后立即水化。黏蛋白颗粒被分泌不久后，必须吸附超过100倍的质量水分，以获得适当的黏弹性以利于纤毛清除。
调节机制：黏液浓度和纤毛跳动之间的反馈相互作用协调Na+吸收（通过上皮Na+通道(ENaC)）和Cl-分泌（通过囊性纤维化跨膜电导调节体(CFTR)和钙激活的氯离子通道(CaCC)）速率以维持粘液水合作用。
气管上皮Na+通道(ENaC)：气管上皮细胞ENaC在气道水质层的吸收过程中起着关键作用。即首先由气道上皮细胞顶膜的ENaC摄取Na+进入肺泡上皮细胞，然后由基底膜的钠泵(Na+-K+-ATPase)排出到肺循环中。这个过程伴随着水的被动吸收，是一个单向的过程。
CFTR：CFTR是一种磷酸化调控的上皮细胞CI-通道，主要位于气道上皮细胞顶侧膜，此通道突变使CI-分泌减少，腔道内水分继发减少，黏蛋白水盐比例升高，黏液稠厚。
钙激活的氯通道(CaCC)：该通道和气道黏液过度分泌、黏蛋白基因表达和AHR等方面有着非常密切的关系
黏膜表面的水合作用决定了机械传输的效率。
在正常条件下，有足够的水分水化浆液层和黏液层，黏液运输以正常速率(60μm/s)进行；
在高度水化的条件下，粘弹性的减少可观察到的粘液运输以100μm/s加速移动；
气道表面水分(和盐分)的流失使水样层和黏液层塌陷，产生黏液粘附在细胞表面。
病理状态：CFTR功能缺陷的患者分泌的黏液稠度，黏液清除率和黏液运输效率降低，容易诱发气道炎症和形成气道黏液栓
当编码CFTR的基因发生突变（如CF时)或功能障碍（如COPD时）会抑制上皮细胞CFTR依赖的CI-和HCO3-分泌，促进Na+的重吸收，最终致使气道表面的浆液层失水，黏液的黏度和渗透压明显升高
· 1.3 纤毛摆动·
每个呼吸道纤毛细胞顶端约有200根纤毛，长约7um,这些纤毛通过动力蛋白臂和纤毛轴突微管之间的复杂相互作用以一定的频率和节律产生“鞭”样摆动，将黏液层和沉积在上面的微生物及颗粒从小气道向大气道和咽部摆动。
正常纤毛摆动12-15次/s，使黏液层以1mm/min的速度移动。随着水合作用的增加，黏液纤毛清除率增加。
调节机制：目前认为，哺乳类动物的纤毛摆动调节至少有3种机制：
①直接Ca2+作用；
②依赖cAMP的磷 酸化；
③依赖(Ca2+的NO／cGMP磷酸化。
3类机制虽有差异，但基本上都与Ca2+有关，当气道纤毛细胞受到各种刺激后，最初引起[Ca2+]i迅速增加，但持续时问短暂，随后CBF明显加快，而且在钙离子的调节下达到最大值，可持续20～30
min，而纤毛摆动方向不受影响。但[Ca2+]升高如何调节纤毛摆动频率，是钙离子直接作用于纤毛轴动力蛋白还是通过复杂的磷酸化级联反应，目前还存在分歧。
病理状态：原发性纤毛功能障碍(静止纤毛综合征)患者的纤毛要么完全不活动，要么具有严重的运动缺陷，以致黏液纤毛间隙缺失或严重减少。
在流感和支原体感染的患者中，大量纤毛细胞可能脱落，黏液纤毛运输速率显著降低
· 二、痰液潴留的应对策略 ·
根据痰液潴留的原因，临床上常用的策略包括减少黏液的产生、优化黏液流变学特性、改善纤毛摆动功能以及气道廓清技术等手段以廓清气道。
· 2.1 减少黏液产生与分泌·
阻断黏蛋白过度产生：包括
※减少诱导黏蛋白产生的传人信号;
※抑制激活黏蛋白基因表达的转录因子;
※控制黏蛋白产量的生物合成机制；
※调控涉及胞叶作用的信号分子或运转蛋白。
常见的药物包括
※抗炎药物如糖皮质激素等可以减少炎症引起的黏液分泌过多；
※抗胆碱能药物不仅能舒张气道、改善肺功能，而且可以抑制黏液腺体分泌和减轻气道高反应性。
· 2.2 优化黏液流变学特性·
通常的药物包括直接改变黏液的黏性以及增加黏液的水化作用改变黏液的粘弹性。包括
※降低痰液中黏蛋白的黏性的黏液溶解剂：N-乙酰半胱氨酸可以破坏黏蛋白单体与聚合物连接的二硫键，降低痰液黏度
※刺激分泌物产生或者提高分泌物含水量的祛痰药物：包括高渗盐水、甘露醇、愈创甘油醚、碘化甘油、碘化钾饱和溶液、氯化铵、溴已新等，其中高渗盐水的作用机制包括通过高渗透压从上皮细胞中“吸水”而使纤毛周围水样层再水化
· 2.3 改善纤毛摆动功能·
※提高湿度：湿度高可增强纤毛的活性，使黏液纤毛的清除速率增加；
※提高ATP供给：充足的ATP提供能量，如肾上腺素，胆碱能和腺苷受体激动剂可以增加纤毛摆动的速率。
· 2.4 气道廓清技术 ·
气道廓清技术包含种类繁多的评估和操作技术，常用的包括
※胸部物理治疗（chest physical therapy，CPT）；
※呼气末正压（positive end pressure，PEP）/ 振动呼气末正压（oscillatory positive expiratory pressure，OPEP）
※机械吸入-呼出技术（mechanical insufflator-exsufllator，MIE）；
※ACBT、AD、IPV、HFO等。
具体的技术在本公众已有详细阐述→气道廓清技术的比较，在此不再赘述。
·参考文献 ·
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