一、 基本知识

1、NSCLC的定义

起源于支气管粘膜上皮（绝大多数）或肺泡的恶性肿瘤。

2、高度恶性可能的肺部结节

1）> 2cm；

2）边缘毛刺、分叶，实性或混杂性结节；

3）≥ 55岁；

4）吸烟 ≥ 20包/年，有肺癌家族史或慢性肺部疾病史

3、NSCLC的流行病学

1）发病率：是最常见的肺原发恶性肿瘤，占全部肺癌80%。

2）早期（T1-2N0M0）占20%；可行根治性手术切除术占20~25%；局部晚期占30%；晚期占30~40%。

3）相关病因：吸烟史最重要的病因。

4、肺癌常见病理类型

1）鳞癌：最常见，占50%。多起源于较大的支气管，常为中央型。

2）腺癌：占25%。多起源于肺边缘小支气管的粘液腺。周围型肺癌多为腺癌。

3）未分化小细胞癌：占20%，恶性程度最高。

4）细支气管-肺泡癌：占2~5%，是腺癌的一个亚型，病因不明。较年轻，男女发病率相似

5）大细胞癌：发生在肺门附近或肺边缘的支气管。细胞较大，大小不一，常呈多角形或不规则形，呈实行巢状排列。

6）肉瘤样癌：占0.1-0.4%，很罕见。为含肉瘤样成分梭形细胞和或巨细胞的低分化非小细胞癌。

7）晚期NSCLC病理主要为腺癌（70%）、鳞癌、大细胞癌

5、肺癌的位置分型

1）周围型：指发生在段支气管远端部位的肺癌；

2）中央型：指发生在段支气管近端部位的肺癌；距离支气管树、大血管、食管、心脏、气管、心包、臂丛神经和椎体2cm以内，但在脊髓1cm外。

3）超中央型：侵犯主支气管树。

6、肺癌纵隔淋巴结分布与定义

1）锁骨上区域：1R/L组(下颈部、锁骨上和胸骨颈静脉切迹LN）

2）上纵隔区域：2R/L组(上气管旁LN) + 3a/p组(血管前和气管后LN) + 4R/L组(下气管旁LN)

3）主肺动脉窗区域：5组(主动脉下LN) + 6组(主动脉旁LN)

4）下纵隔区域：7组(气管隆嵴下LN) + 8组(食管旁LN) + 9组(肺韧带LN)

5）N1组淋巴结：10R/L组(肺门LN) + 11R/L组(叶间LN) + 12、13、14组(叶、段、亚段LN)

7、肺淋巴引流基本规律

1）右肺上叶常引流至同侧上纵隔区域LN；

2）右肺下叶常引流至同侧上、下纵隔区域LN，气管隆嵴下区LN；

3）左肺上叶常引流至两侧上纵隔区域LN；

4）左肺下叶常引流至双侧上、下纵隔区域LN，气管隆嵴下区LN。

右边同侧，左边双侧，上叶上纵隔，下叶上、下纵隔、气管隆嵴下

8、局部晚期和晚期NSCLC

1）局晚NSCLC的定义：是指已伴有同侧纵隔淋巴结（N2）、对侧纵隔和/或锁骨上淋巴结（N3）转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），且用现有的检查方法未发现有远处转移的NSCLC，主要包括IIIA-IIIC期。

2）晚期NSCLC的定义：初诊时出现肿瘤远处转移(M1)，包括恶性胸膜腔和心包腔积液、对侧肺内和肺外转移的病例。病史通常6个月或更长，少数体检时发现。此期最突出的特点：远处转移的多样性和特殊性。

      A、M1a：局限于胸腔内，包括胸膜结节或胸膜（心包）腔转移、对侧肺内转移；

      B、M1b：肺外孤立病灶（67~69.4%）；

      C、M1c：肺外2个及以上转移灶（30.6~33%）。

3）初诊晚期NSCLC TNM分期：T1 9%，T3-4 63%; N0 8%，N2-3 77%; 单部位转移 57%；≤5个病灶转移率26~46%。

5）寡转移：部分病例远处转移病灶数少（≤5个），一段时间内疾病的复发和进展仍主要发生于最早发生的病灶和器官。有利于局部治疗，预后优于非寡转移

二、临床表现

1、早期症状

早期多无症状。

2、局部晚期症状

1）咳嗽、咳痰、痰中带血、胸痛等；

2）压迫症状：面部乃至上肢肿胀（肿瘤或肿大LN压迫上腔静脉引起上腔静脉压迫综合征）；胸闷（肿瘤压迫支气管导致肺不张）；呃逆（侵犯膈神经）；声嘶（侵犯喉返神经）

3、晚期症状

1）肿瘤压迫或侵犯不同器官和组织所产生的相应临床表现，类似早期至局晚症状，或无症状

2）转移灶引起的相关症状或无症状，以影像确诊为主：骨（最常见，尤其椎体；持续和或进行性加重的疼痛）、脑（头痛、神经功能障碍）、肺、肾上腺、肝等

三、检查与临床诊断

1、 检查

1）体格检查：听诊呼吸音是否消失；颈部浅表淋巴结触诊（局晚特别注意锁骨上）

2）全身状态评估：三大常规、大生化、心电图、肺功能（晚期重视体重、贫血、凝血等变化)、肿标

3）局部区域检查：胸部CT、锁骨上B超（局晚）

4）病理检查：纤支镜、纵隔镜、支气管内EUS及CT引导下穿刺等获取原发灶及纵隔LN病理及分子病理学（VEGF、EGFR、KRAS、ALK、PDL1、MSI、TMB等）。

     经皮穿刺肺活检：两者敏感性及并发症发生率无明显差异。

     A、针吸活检（fine-needle aspiration，FNA）：敏感性 82-99%，特异性 86~100%，恶性疾病诊断准确率 64~97%

     B、组织切割活检（core-needle biopsy，CNB ）：敏感性 92.9%，特异性 95.3%，恶性疾病诊断准确率 95.7%

5）全身检查：骨扫描、脑MRI、上腹部CT/B超；或全身PET-CT（标准摄取值SUV是PET常用的半定量指标，是指局部组织摄取的显像剂的放射性活度与全身平均注射活度的比值；SUV = 病灶的放射性浓度/注射剂量*体重；SUV > 2.5为恶性病变的判定标准）

6）术后放疗所需的检查：体格检查（浅表LN触诊）、全身状态评估、胸部CT、腹盆腔超声，必要时骨扫描、脑MRI；或全身PET-CT（特异性70-80%（除外脑转移），但肿瘤直径<8mm假阴性明显增加）

7）晚期患者远转所需要的检查：如脑转移首选头颅MRI；骨转移选择SPECT（单光子发射CT）+ 放射性浓聚区的MRI等影像、病理联合诊断（SEPCT诊断骨转移敏感性高、特异性低，需要与骨良性病变、外伤、手术损伤等鉴别）。有条件的患者可行PET+头颅增强MRI。

2、不同检查手段在肺癌纵隔LN-M诊断中的价值

1）胸部CT：敏感性61%，特异性79%。

2）PET-CT：敏感性85%，特异性90%。

3）纵隔镜：敏感性90%，特异性100%。为金标准。

4）超声引导下经支气管镜FNA：敏感性89-99%，特异性100%。可有效减少外科分期方法的应用。

I期周围型肺癌且PET无高摄取，可不用进行有创LN-M检查。

3、诊断

定位 + （周围型/中央型）+ 定性（病理类型；分化程度）+ 定量（TNM，总临床分期)

4、鉴别诊断

1）肺结核：血清学检查提供参考依据；不能排除感染者，可正规抗感染治疗1~2个月后复查胸部CT。

2）肺真菌病：同上。

3）良性肿瘤

4）肺部转移性癌

5）肺叶间组织肉瘤：也可出现浸润和远转，但主要为膨胀式，影像学及病理加以鉴别。

四、治疗

1. 治疗原则

1）早期NSCLC

      A、首选根治性手术：

            a、原发灶解剖性肺叶切除(肺叶、袖状、全肺切除，但尽量不全肺切除；一般不肿块局切(楔形、肺段切除，仅在高度选择人群中进行))；

            b、系统性淋巴结清扫或摘除术，至少包括三组N2的淋巴结区；必须包括六组LN，3组来自肺内和肺门，3组包括隆突下的纵隔LN）。

      B、根治性SBRT放疗：适用于医学上无法耐受（第一秒用力呼气容积 FEV1 < 1.5L）或拒绝手术或高危手术患者（≥ 75，肺功能差等）；其局控和总生存与手术相似，明显优于3D-CRT。

2）可根治性手术切除的NSCLC

局部区域复发（支气管残端、肺门LN、纵隔LN）是常见的术后治疗失败模式。

      A、术后放疗应用于：

             a、R0切除的I~II期(pN0-1)：不推荐

             b、R0切除的IIIA(pN2)：此类患者尽管经过根治性切除及足疗程的术后辅助化疗，仍有20~40%的患者具有局部区域复发的风险；而术后放疗可降低局部区域复发风险并获得生存获益（目前推荐首先接受4周期的含铂两药辅助化疗再放疗）。

             c、手术切缘阳性（注意：支气管切缘原位癌，按照R0切除的原则，根据具体分期行术后辅助，并对支气管切缘情况纤支镜密切随访）。

             d、不完全切除及不确定切除。                

      B、R0切除的IB期但具有临床病理高危因素（分化差、镜下血管侵犯、楔形切除、肿瘤>4cm、脏层胸膜侵犯、不确定切除）或II~IIIA，且PS<2分：≤4周期的含铂两药辅助化疗。

      C、R0切除的II~IIIA伴EGFR突变：靶向证据不足。

      D、R1切除IA期(T1N0)：再次手术转为R0切除；若不能或不愿手术，建议放疗。

      E、R1切除IB(T2aN0)、IIA期(T2bN0)：再次手术±化疗；若不能或不愿手术，放疗±化疗

      F、R1切除IIA(T1-2aN1)、IIB期(T2bN1,T3N0)：再次手术+化疗、序贯或同步放化疗

     G、R1切除IIIA(T1-2N2,T3N1)、IIIB(T3N2)期：序贯或同步放化疗；

     H、R2切除I~II期(pN0)：同R1切除。

      I、R2切除IIB期：再次手术+术后放疗或同步放化疗。

     F、R2切除IIIA、IIIB期：同步放化疗。

3）局晚NSCLC

不能手术的，首选同步放化疗2-4个周期后免疫维持治疗的方案；对不能耐受可考虑序贯放化疗或单纯放疗。

4）晚期NSCLC

1）优先处理急症、重症：恶性浆膜腔积液、脑转移、良恶性急症。

2）从治疗前开始到疗程结束，每1-2W评价一次生存状态（KPS或PS评分）：

      A、基线PS 0-1分或KPS ≥70% ：含铂两药方案化疗、分子靶向治疗、免疫治疗。

      B、PS 2分：有驱动基因突变首选靶向治疗；化疗获益不确定。

      C、PS > 2分或KPS < 60%：有驱动基因突变首选靶向，否则首选姑息、最佳支持治疗及放疗减症。

3）根据治疗目的进行治疗决策：

      A、延长生存期：化疗为基础+同期或序贯靶向、免疫联合原发肿瘤与所有转移灶的根治量三维放疗（尤其适合寡转移、药物治疗有效的患者）；

            补充：化疗联合转移灶放疗90%失败于原发灶进展，且原发灶放疗剂量影响生存（正相关）

      B、改善生存质量（生存状态差）：姑息减症放疗、最佳支持治疗。

2. 放疗

1）放疗前准备工作

如有发热伴肺部炎症，应抗生素控制感染后开始放疗；

治疗内科疾病；

预防窒息发生，并签署知情；

压迫主支气管的患者，已呼困或放疗中可能呼困，且放疗期间可能进一步加重，必要时建议患者放疗前行气管支架植入术。

2）放疗技术

A、肺SBRT：适用于早期NSCLC，核心内容包括IGRT和肿瘤呼吸运动干预技术。

B、3D-CRT：

      a、适用于NSCLC术后放疗，可避开心脏和降低正常肺组织的损伤；选择直线加速器，6~10MV，SAD等中心多野照射。

      b、局晚患者

      c、晚期患者的远转病灶 （全脑30Gy/10Fx；骨转30Gy/10Fx）

C、IMRT：晚期患者原发灶首选的技术（> 3D-CRT > 二维放疗）

3）放疗定位

A、体位：仰卧位，双手上举，多功能板+真空垫体膜固定；或双手置于两侧，大面罩+真空垫体膜固定

B、扫描上、下界：上颌骨下缘上3cm ~ 肺底

C、扫描层厚：5mm，注意SBRT ≤ 3mm

D、定位机器：尽量4D-CT定位或慢速CT替代

F、呼吸运动评估：X线透视或4D-CT下评估肿瘤随呼吸的运动在任意方向的幅度

       a、≤ 5mm：无需呼吸管理

       b、5 ~ 15 mm：使用内靶区勾画（internal target volume，ITV）

       c、> 15 mm：可采用腹部压迫、呼吸门控技术、深吸气屏气技术、目标追踪技术等

4）放疗靶区勾画

      肺窗：原发肿瘤；窗位（-600HU）、窗宽（800-1600HU）

     纵隔窗：纵隔病变；窗位（20HU）、窗宽（400HU）

A、早期NSCLC肺SBRT的靶区

       a、IGTV：根据胸部CT的肺窗进行勾画，软组织窗区分邻近血管或胸壁结构，增强CT进一步帮助区分血管和肿块，参考PET-CT界定IGTV的边界。4D-CT重建最大投影密度(MIP)勾画GTV。当患者呼吸明显不规则或是肿瘤靠近软组织，MIP重建不能准确反应IGTV，需要通过其他时相的CT修改。

       b、CTV = IGTV

       c、PTV：IGTV外扩5mm

B、NSCLC术后放疗靶区

      a、CTV：支气管残端 + 患侧肺门 +  阳性淋巴结引流区??

      b、PTV = CTV + 1cm

C、对于R1切除的pN0~1，有研究推荐应照射：支气管切缘+同侧肺门+高危纵隔淋巴结引流区；有待进一步验证。

D、pN2术后放疗靶区：尚无统一标准，建议如下：

      a、左侧R0切除：应包括支气管残端、患侧肺门、2、4-7、10-11L组

      b、右侧R0切除：应包括支气管残端、患侧肺门、2R、4R、7、10-11R组（右肺癌很少转移到5、6组）

E、局晚NSCLC放疗范围：累及野放疗；不选择性预防照射（不能提高生存，且增加毒性）；肺不张的患者因每周复查肺复张情况，及时修改放疗计划；约1/3患者需在照射40~50Gy时改野。

     a、GTV-G：可见肿瘤（包括病变的短毛刺）—— 60Gy/30Fx（60~70Gy之间）

     b、GTV-LN：阳性淋巴结

     c、CTV：GTV-G + 6mm（鳞癌）/8mm（腺癌）

     d、ITV：CTV + 呼吸运动

     e、PTV：PTV-G （ITV +3mm ）+  PTV-LN（GTV-LN + 5~10 mm，将阳性淋巴结所在的区域包含在CTV内）

5）放疗靶区剂量

A、早期NSCLC肺SBRT的剂量：BED > 100Gy。

       a、周围型：15~20Gy * 3~4Fx；继续增加剂量并不增加疗效。

       b、中央型：8~12Gy * 4~10Fx（降低单次剂量，增加治疗次数，可能降低致命的毒性作用和不良反应；10Gy*5Fx较为安全）。

B、pN2术后放疗剂量：

      a、R0切除：50~54Gy/1.8~2.0Gy

      b、ENE或R1切除：54~60Gy/1.8~2.0Gy

      c、R2切除：60~70Gy/2.0Gy

6）晚期NSCLC放疗的实施

      A、严重影响生活质量（如骨转移且疼痛评分≥4分、椎体转移并侵及椎管可能致瘫痪、脑转移、大血管压迫征等）：首先放疗；

     B、生存状态良好：转移灶先放疗

     C、最佳支持治疗：姑息减症（30Gy/10次优于16Gy/2次）

     D、不能化疗：单纯放疗

     E、单次大剂量并非合理，应增加分割次数和总剂量，从而延长生存和降低损伤

     F、原发灶 PTV ≥ 63Gy可显著提高生存率；有效率约70%，DT40Gy左右需疗效评估，决定是否调整计划。

7）术后放疗OAR剂量要求

术后患者对放疗的耐受性低于非手术者，特别注意肺的保护。

      A、肺（双侧肺体积-GTV）：Dmean ≤ 15Gy，V20 ≤ 25%，V5 ≤ 60%，单侧肺V20 ≤ 45%。

      B、脊髓：Dmax < 45Gy

      C、心脏：Dmean ≤ 30Gy，V40 ≤ 80%，V45 ≤ 60%， V60 ≤ 30%

      D、必要时保护臂丛神经、食管、心包。

8）局晚NSCLC的OAR剂量要求

      A、肺：Dmean ≤ 20Gy，V5 ≤ 65%，V20 ≤ 30%

      B、脊髓：Dmax < 45Gy

      C、心脏：Dmean ≤ 25 Gy，V40 ≤ 80%（心脏剂量是局晚患者总生存期的独立剂量预测因素，因此应进一步下调心脏平均剂量）

      D、臂丛神经 < 60Gy

      E、食管 ≤ 63Gy

9）放疗期间的随访

A、疗效评价：原发灶和转移LN的变化；肺不张每周评估；症状；查体

B、不良反应评价：非血液学毒性、血液学毒性

      a、急性放射性损伤：发生在放疗开始后3M内，通常开始于放疗开始后第2~3周，往往具有自限性。如急性放射性肺炎、放射性食管炎、放射性皮肤反应。

      b、晚期放射性损伤：多发生在放疗结束后6~18M，多为不可逆的组织损伤。如慢性肺纤维化、食管狭窄、放射性心脏损伤、放射性脊髓炎、臂丛神经损伤等。

            i）放射性肺炎：目前没明确诊断标准，多综合判断。

                时间：常出现在放疗开始后1~3M；

               症状： 早期（低热、干咳、胸闷），严重时（高热、咳嗽、气急、胸痛、呼吸窘迫），甚至死亡；

               查体：受照肺野区域可闻及湿啰音；

               治疗：肾上腺皮质激素（首次足量，推荐甲强龙，1mg/kg；症状控制5~7d逐渐减量1/4~1/3，减量至20~25mg等量转换口服，逐渐减停；治疗期间及时复查，以便调整用量）+ 抗生素（伴有感染时）+ 吸氧、补维生素、中药等。

            ii）放射性肺纤维化：

                时间：常出现在放疗结束后3M以后，1~2年趋于稳定，但如果患者出现肺部感染可再次出现胸闷、憋喘等急性症状。

               治疗：参照硅沉着病，有感染时抗感染。

4. 化疗

1）常见化疗方案：含铂两药方案*4周期，具有一定的生存获益。包括：NP（长春瑞滨）、EP（依托泊苷）、GP（吉西他滨）、TP（多西紫杉醇）、AP（培美曲塞）[适用于腺癌、大细胞癌和无法分类的NSCLC]。

2）不能耐受顺铂的化疗方案：没有证据支持卡铂能替代顺铂达到相同疗效，但顺铂不耐受应考虑卡铂。包括：TC（紫杉醇+卡铂）、GC、AC（非鳞癌）。

3）pT>4cm及pN+的患者从术后辅助化疗获益更显著。

4）晚期NSCLC患者若突变状况不明或未检测者建议首选全身化疗；TP、GP等一线化疗方案的疗效相似，1年OS 30~41%，mOS 8~10M。

5、靶向治疗

1）晚期NSCLC患者可根据分子病理结果（EGFR、ALK/ROS、BRAF V600E等突变）选靶向治疗，联合放疗延长生存。

2）EGFR Exon19、21突变 —— EGFR-TKI治疗；Exon20 T790M突变有原发及继发耐药特性，但奥西替尼有70%ORR。

3）化疗与靶向的先后顺序目前有待进一步研究。

6、免疫治疗

1）晚期NSCLC患者PDL1表达≥50%可选一线免疫治疗（帕博利珠单抗有效率70%）；

2）晚期NSCLC患者PDL1表达>1%可选二线免疫治疗。

五、补充

1、IIIA期NSCLC的分类

是异质性非常大的群体，可分为：

1）IIIA0：T3N1或T4N0-1

2）IIIA1：术中发现的单站N2 LN-M

3）IIIA2：切除标本最后的病理学检查偶然发现N2 LN-M

4）IIIA3：术前分期检查发现的单或多站N2 LN-M

5）IIIA4：术前分期检查发现巨块或固定的多站N2 LN-M（CT显示纵隔淋巴结短径>2cm，伴ENE，有多组LN-M和或组内多个小LN-M）

2、N2期的异质性

1）隐匿性N2：指纵隔淋巴结短径<1cm，术后病理确诊为N2 LN-M；或纵隔淋巴结短径≥1cm，但术前有创的病理检查为阴性，而在术后病理确诊为同侧或气管隆嵴下纵隔LN存在转移 (即术前临床未发现的N2)。

2）临床型N2：术前纵隔LN病理分期提示为癌转移；或术前胸部CT显示有短径≥1cm的纵隔LN，术后病理确诊为N2(即术前检查已确定的N2)。

3、预后因素

1）定义：不同于预测因素（指能够预测对于某一治疗方案的敏感性和反应性的指标），预后因素是指独立于治疗因素以外的能够预测生存预后的指标。

2）SBRT治疗预后好的因素：肿瘤<2cm；女性。T1和T2期的总OS相似，但T2远转率（47%）明显高于T1。

3）pN2术后局部区域复发的高危因素：T3-4、多组LN-M、LN-M高、ENE、纵隔LN清扫规范程度低等。

4）局晚NSCLC预后好的因素：女性、年轻、KPS高等。

5）晚期NSCLC预后因素：远处转移数量、T分期、肿瘤位置、外侵及压迫、原发灶局控等

4、预后

1）SBRT治疗早期NSCLC的5年OS：42%（34~50%）；

2）IIIA 治疗后的5年OS：10~30%；

3）隐匿性N2的5年OS明显高于临床型N2；

4）局晚NSCLC：同步放化疗16%；同步放化疗+免疫巩固，4年OS由36.3%提高到49.6%；

5）晚期NSCLC未治疗的mOS 3~4个月，1年OS 10~15%；原发肿瘤可局控、孤立转移灶的5年OS 11~34%。

5、SBRT治疗后局部复发标准

1）肿瘤较治疗前最大径增加>20% + PET-CT上SUV与治疗前相仿；

2）对增大肿块进行穿刺或活检发现仍有恶性肿瘤细胞残留。

6、手术切除的状态评估

1）完全切除 (R0)：同时满足a、所有切缘均为阴性；b、系统性LN清扫；c、最高组纵隔LN必须切除切病理阴性；d、无ENE。

2）不完全切除（R1、R2)：切缘阳；或ENE；或淋巴结阳性但不能切除（R2）；或胸膜腔或心包积液癌细胞阳性。

3）不确定切除：所有切缘阴性，但存在以下之一：a、支气管切缘原位癌；b、LN清扫未达到要求；c、最高组纵隔LN切除，但病理阳性；d、胸膜腔冲洗液细胞学阳性。

7、肿瘤控制概率（tumor control probability，TCP）

1）定义：指消灭所有肿瘤细胞的概率随剂量的变化。

2）达到95%的TCP所需要的剂量，定义为肿瘤致死剂量TCP95。

3）一个好的治疗方案应该TCP最大可能的高和正常组织并发症概率最小。

8、治疗结束后随访

1）随访时间：1M后首次随访；2年内Q3M；3~5年内Q6M；5年后Q12M。

2）随访项目：血常规、血生化、肿瘤标记物、胸部CT、腹部和锁骨上B超、脑MRI；条件许可PET（至少间隔6M）

3）随访内容：疗效、毒副作用。

9、胸部放疗期间禁用化疗药

胸部放疗期间禁用吉西他滨、博来霉素、贝伐单抗：加重肺毒性。