今天看了陆舜教授关于肺癌靶向治疗的介绍，觉得相关问题都非常好，解释的非常清晰，也解答了一些我关于肺癌靶向治疗方面的问题。
靶向治疗是针对肿瘤基因或蛋白表达某些特异性的肿瘤进行攻击。
1- 靶向治疗一定需要基因检测吗？
2018年国家卫健委制定的新型药物合理用药，特别指出仅使用抗血管生成类的药物不需要基因检测。因为对于抗血管生成类药物，目前从原理上只知道它作用于血管，但是没有对应标志物。其他类型的靶向治疗，都需要相应靶标的检测。
2- 哪些肺癌患者适合用靶向药，而且需要做基因检测，哪些患者不太适合用靶向药？
小细胞肺癌没有靶向治疗。
对于非小细胞肺癌：
鳞癌，国际指南不推荐做基因检测，因为它有药物可用的突变类型比较少。但是在东亚人群当中，无吸烟史的鳞癌患者存在一定比例的EGFR基因突变，建议做基因检测，有吸烟史的鳞癌患者也有4-5%的比例存在EGFR突变。对于腺癌，所有国家和地区都强烈推荐做基因检测。
因此我们主张中国的非小细胞肺癌患者尽可能接受基因检测。
3-EGFR突变目前有1、2、3代药物，每一代可选择的药物比较多，对患者来说，怎么来选择药物，是按照顺序用么？
患者首先选择免疫治疗并不能获益。如果是先用靶向治疗，失败以后采用免疫治疗的方案，已经有小样本研究显示至少有一部分病人是获益的。
目前这方面有两个正在进行的大型随机对照国际研究Checkmate-722和KEYNOTE-789，我是KEYNOTE-789的国内研究负责人。这个研究是针对一代二代TKI失败，没有T7900阳性的病人，或者用过三代药物失败之后，随机来比较化疗和化疗+K药的疗效。
CheckMate722试验中，针对的患者除了满足EGFR突变阳性之外，同时T790M阴性，且在使用一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗之后疾病进展 （PD） 。在奥希替尼治疗进展后，含铂双药联合化疗方案成为EGFR突变型肺癌患者的标准治疗方案。此前，在KEYNOTE-189Ⅲ期临床试验(NCT02578680)中，对未发生EGFR或ALK突变的肺癌患者进行了化疗联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda）治疗，结果显示患者的生存期得到了改善。
该临床试验旨在寻找EGFR突变阳性患者使用免疫治疗药物的获益方案，预期完成时间将在2025年年底。同时，KEYNOTE-789也是以EFGR突变阳性的NSCLC患者为目标人群的临床试验。
国内信迪利单抗的注册研究，比较化疗、化疗+PD-1、化疗+PD-1+抗血管生成药物的疗效，希望能最终给出结论。
所以如果有敏感突变的话，推荐大家先用靶向治疗；如果出现耐药，未来有可能从免疫治疗后线获益（且仍在探索什么样的患者可以从中获益）
4-使用靶向药时副作用有点严重，可以减量么？
如果一个药物有不同的剂量或者剂型设置，就可以调整。但有些药物只有单一剂型，单一药物要减量是比较困难的。比如特罗凯有100mg和150mg两种剂型，那么150毫克不能耐受就换100毫克。而吉非替尼只有250毫克，这类药物调整就比较困难。
5-除了EGFR和ALK，还有哪些靶点的肺癌靶向药值得大家了解和期待的？
研究证明，中国患者有75-80%的腺癌病人，可以找到相应的靶点，接受相应商业性药物的靶向治疗。另外20%的基因突变称为罕见突变。
中国已批准针对ROS-1突变的药物，在腺癌患者中的比例占1-2%。
c-MET 14突变的药物,在中国已经获批了。NTRK、RET的两个突变、NRG1等等，都有临床试验或者科学研究，支持一些药物的应用，我担任中国主要研究者的针对RET融合的LOXO292和针对NTRK和ROS1融合的恩曲替尼的中国注册研究正在进行。但其他的靶点需要更多确证性临床试验来证明。
总的来说，肺癌除了EGFR和ALK常见位点外，还有一大批位点在发现当中。对EGFR来说，原来有些位点没有药物的，现在也在开发当中，比如Exon20插入突变。
还有一个多年来找不到药的KRAS突变，其G12C位点上看到一些药物在早期临床试验，显示了非常令人鼓舞的结果，很快会在中国做相应的注册研究。对于肺腺癌来说，未来希望在80-85%病人都可以找到相应的驱动基因，进行靶向治疗。
6-目前临床上有延缓耐药的方法吗？
根据肿瘤不同的基因特征，我们使用不同的方法。一个是通过联合治疗方案，化疗+靶向药，或者化疗+靶向药+抗肿瘤血管的联合治疗。另外是通过无创手段特别是血液检测，如果发现基因改变，可以通过干预和替换治疗，及早切换治疗方案。
总之，就是通过不断的动态监测和联合治疗的方法，延缓耐药产生，延长总生存时间。
7-用液体活检的办法来监控患者的治疗效果。在影像上还没有发现问题的时候，就提前考虑换药或者考虑新的治疗方案。
ctDNA的检测是无创的，而组织的活检有一定的难度和创伤性。血液的检测就是提供这种无创的动态的观察：比如在EGFR靶向耐药以后，测出来有MET扩增，就加上MET的抑制剂，继续用这个药，有四分之一的人能够得到很好的缓解，无进展生存显著的延长。因此，通过液态的活检可以了解在靶向治疗过程中患者基因发生了哪些改变，有可能针对这种改变，进行换药或者加药的治疗，望提高延长患者的生存和改善他的生活质量。
8-非小细胞肺癌，靶向药吃了半个月，吃多久才能看到效果？如何复查？
靶向药物起效比较快，一个月就要做胸部CT来检测效果，90%的病人在一个月就可以起效。第一次复查，最好是在经治医院，在同一个CT条件下进行比较更为可靠。如果在大医院已经接受了第一次治疗，最好复查时让医生看一下效果，确定效果后带着这个方案回家，之后可以在当地医院检查。
9-有没有一代加三代或者二代加三代，这种混合使用的方法？
交替使用的临床试验正在进行中。如果放一起吃毒性会大，特别是对肝脏不利。为了克服耐药，美国设计了一个研究：吃两个月的一代，再吃两个月的三代，因为耐药机制不同，希望通过这种方法延长无进展生存期。但研究尚在进行中，目前不建议这样使用。
10-ALK二代靶向药有不同的选择，有人正在用某个二代药物时，医生说可以换另一个二代药。这和EGFR不一样？
EGFR可以称为“愚蠢的癌”，ALK叫“聪明的癌”。EGFR突变常见的是T790，大概占EGFR耐药突变的50%-60%，所以一代失败以后换用一代还是这个位点耐药，基本没效。但是ALK不一样，ALK的突变类型很混杂。就有某个二代耐药了，用另外一个二代有效的情况，而且这个概率不低，所以在ALK通路有可能交替使用同类药物。三代ALK已经在香港上市叫劳拉替尼，如果劳拉替尼在中国上市的话选择会比较容易，因为劳拉替尼基本涵盖了一代和二代所有耐药的位点，所以未来二代失败再用另外一个二代的可能会比较少，但现实这种运用有它的合理性。
11-奥希替尼耐药以后怎么办？
标准的治疗是化疗。但是奥希替尼失败以后，如果是MET的扩增，加上一个MET抑制剂比如沃利替尼，这也是有临床试验的。当然还可以考虑免疫治疗。标准治疗仍然是化疗，但是奥希替尼+的战略目前仍然在探索，临床试验也在做。三代药物在一线失败以后，会鼓励患者加入现在的临床试验。
12-脑转移的患者用靶向药的效果，一定比无转移的患者更差一些吗？
三代药物的透脑性已经很好，不管是奥希替尼还是阿美替尼，透脑性都很好。现在脑转移不是个主要问题，相对来说广泛骨转移的病人TKI的效果可能略微低一点，所以对这部分病人还要加上局部放疗。
