原创 2017-08-28 王建华 内分泌时间
众所周知，2 型糖尿病的主要病理机制是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，其所表现的糖代谢异常也是多种多样：有的以空腹血糖升高为主，有的以餐后血糖升高为主，更多的则是空腹及餐后血糖均升高。
客观地讲，目前还没有哪一种降糖药物能够针对所有致病环节，同时解决各类糖代谢异常。因此，在很多情况下，为了更好地控制血糖、减少药物的副作用，往往需要采取联合用药，而不是一味地「单打独斗」。
联合治疗的益处
（1）将作用机制不同的药物联用，可以取长补短，提高降糖效力，减轻或抵消副作用。
（2）联合用药可使每单药的用药剂量减少，从而避免因用药剂量过大带来的副作用。
（3）有助于减轻胰岛素抵抗，保护和改善胰岛 b 细胞的功能，延缓口服降糖药继发性失效。
（4）可以使血糖及早控制达标，延缓或减少各种急、慢性并发症的发生和发展。
根据降糖作用机制的不同，口服降糖药目前可分为双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、DPP-Ⅳ抑制剂、SGLT2 抑制剂共七大类。
在诸多口服降糖药物当中，二甲双胍凭借其卓越的降糖功效、良好的安全性、优良的性价比、能够降低体重并具有心血管保护作用等诸多优势脱颖而出，被国内外指南一致推荐为 2 型糖尿病起始治疗的首选药物和全程用药。
换句话说，如果病人没有应用二甲双胍的禁忌症，那么，任何一种治疗方案均应包含二甲双胍。下面，我们就来简单介绍一下以二甲双胍为基础的各种联合用药方案。
双胍类+磺脲类
磺脲类药物可以促进胰岛素分泌；二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，减少肝糖输出及糖异生，因此，两药联合堪称是针对 2 型糖尿病的病理生理缺陷、作用机制互补的理想配伍。
不仅可使患者的空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白均明显下降，而且二甲双胍还可抵消单用磺脲类药物所致的体重增加，改善脂代谢紊乱。
适应证：对单用双胍类药物血糖控制欠佳的 2 型糖尿病患者，可以与磺脲类药物联用。
双胍类+格列奈类
格列奈类药物（如瑞格列奈、那格列奈）属于餐时促胰岛素分泌剂，具有起效快、作用持续时间短、快进快出的特点，可以有效控制餐后高血糖且不易发生低血糖；而双胍类药物则对空腹血糖水平作用更强。
两药联用可使血糖控制良好而且不增加病人体重，低血糖事件的风险比磺脲类与双胍类药物联用明显降低。
适应证：在二甲双胍联合磺脲类药物低血糖发生风险较高时，可考虑采取二甲双胍联合格列奈类药物。
双胍类+α-糖苷酶抑制剂
二甲双胍侧重降低空腹血糖；α-糖苷酶抑制剂侧重降低餐后血糖，两药联合不仅可以同时兼顾空腹血糖和餐后血糖，还可以明显减轻体重，并在一定程度上减少餐前低血糖的风险。
但应注意，这两种药物都有一定的胃肠道刺激作用，联用后可能会增加患者胃肠道不适感。
适应证：此方案比较适合体型肥胖、主食以碳水化合物为主、空腹及餐后血糖均高的糖尿病患者。
双胍类+噻唑烷二酮类药物
虽然这两种药都可以改善胰岛素抵抗，但其作用机制并不相同。二甲双胍主要改善肝脏胰岛素抵抗，抑制内源性葡萄糖生成；噻唑烷二酮类药物主要改善骨骼肌胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取和利用。
两药联用，可以进一步增强机体对胰岛素的敏感性，加强降糖作用。此外，二甲双胍还可抵消噻唑烷二酮类药物所致的体重增加和低密度脂蛋白的升高。
适应证：本方案适用于有重度胰岛素抵抗的糖尿病患者。有心力衰竭、活动性肝病以及严重骨质疏松和骨折病史的患者禁用本方案。
双胍类+DPP-Ⅳ抑制剂
DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ）对胰高糖素样肽（GLP-1）的降解，增加血液中 GLP-1 的水平，GLP-1 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降糖作用。
DPP-Ⅳ抑制剂单用降糖作用稍弱（只能降低糖化血红蛋白 0.5～1%），主要侧重降低餐后血糖，将 DPP-Ⅳ抑制剂与二甲双胍联用可以有效地控制空腹及餐后血糖，低血糖风险小，不增加体重，并有潜在的改善β细胞功能的作用。
适应证：单用双胍类药物血糖控制欠佳的 2 型糖尿病患者。
双胍类+SGLT2 抑制剂
SGLT2 抑制剂主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄来降低血糖，而且不会引起低血糖及体重增加，同时具有心血管保护作用，与二甲双胍联用可以长期、有效、平稳地降低血糖。
由于 SGLT2 抑制剂的降糖作用依赖于足够的肾功能，因此，不适用于肾小球滤过率较低的糖尿病患者。
适应证：因为上述两种药物的降糖作用均不依赖于胰岛素，因此该联合可用于 2 型糖尿病自然病程的各个阶段，也可用于 1 型糖尿病。
对于降糖药物的使用，目前不主张一味地「单打独斗」，当常规剂量的单一药物不能使血糖得到满意控制时，就要及早采取联合用药。二甲双胍作为口服降糖药的「基石」和「百搭」，可与其它各类降糖药联用，既可增强降糖效果，又能在一定程度上抵消药物的副作用，不失为糖尿病临床治疗的理想之选。
本文作者：山东省济南医院糖尿病诊疗中心主任医师 王建华
