编者按

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

01

双靶向CAR-T细胞

在肺癌、乳腺癌、胃 肠道和卵巢的晚期癌症患者中，有一种常见且致残的并发症——伴有恶性胸腔积液或恶性腹水的胸膜和腹膜转移。它的出现预示着快速的生活质量恶化以及极差的预后。由于无法治愈这种并发症，人们的努力一直集中在对症管理上，而不是对肿瘤的控制或延长生存期。

研究人员开发了一种新型的PD-L1靶向嵌合开关受体 (PD-L1.BB CSR)，它可以在恶性胸腔积液或恶性腹水的环境中与PD-L1抗原结合，将抑制信号转换为4-1BB信号。通过在具有第二代肿瘤相关抗原特异性CAR的T细胞上同时表达，PDL1.BB CS 修饰的双靶向CAR-T细胞在患者来源的恶性胸腔积液或恶性腹水中表现出增强的适应性和功能。更重要的是，双靶向CAR-T细胞的区域递送可以使异种移植模型中胸膜和腹膜转移瘤快速且持久根除。

这项研究揭示了PD-L1.BB CSR修饰的双靶向CAR-T细胞在胸膜和腹膜转 移瘤治疗中的临床应用。基于这项研究，研究人员在胸膜或腹膜转移患者中启动了1期临床试验（NCT04684459）。

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年龄与CAR-T细胞治疗效果

由于复发或难治性大细B胞淋巴瘤主要出现在老年人中，CAR-T细胞治疗的年龄限制可能会影响其适用性。最近，研究人员对德国两款CAR-T细胞axicabtagene ciloleucel (axis -cel)和tisagenlecleucel (tissa -cel)进行的分析显示，年龄并不是无进展生存期的不利预测因素，这种类型的治疗不存在严格的年龄上限。实际上，每十年0.904的风险比表明CAR-T治疗的结果随着年龄的增加而改善。

研究人员对样本中年龄小于65岁和大于65岁的患者进行了后续分析。173例接受axic治疗和183例接受tisa-cel治疗的患者中，140例患者年龄在65-83岁（中位年龄71岁），216例患者年龄在19-64岁(中位年龄53岁)。其它如预处理线、性能状态等方面，两个年龄组之间没有显著差异。

分析发现，年轻组从诊断到给药的时间明显较短，尽管更积极的诱导和挽救性治疗，但初级/早期治疗失败的患者比例较大。

毒性方面，年龄较大和年龄较小的患者在住院时间和较高级别细胞因子释放综合征的发生率方面没有差异。然而，年龄≥65岁的患者发生高级别神经毒性的风险几乎增加了一倍。此外，老年组的非复发死亡率往往更高，≥65岁患者12个月累计发病率为9%，而< 65岁患者为3%。

03

同种异体CAR-T细胞

Hu等人描述了他们用来自健康供体的T细胞制作CAR-T细胞RD13-01的方法，目的是降低生产成本，避免治疗延迟。

他们首先需要解决CD7的问题。CD7是一种跨膜蛋白，在大多数T细胞恶性肿瘤中表达，同时也在健康T细胞中表达。为了防止CAR-T细胞自相残杀，研究人员利用基因工程删除了CAR-T细胞中的CD7表达。与此同时，T细胞受体及其相关的信号复合体CD3也被破坏，以减少由受体抗原通过供体的T细胞受体识别引起移植物抗宿主病的可能性。

研究人员接着要解决的是异基因产物引起的宿主免疫排斥问题。为此，他们从基因上消融了人类白细胞抗原(HLA) II类在CAR-T细胞中的表达，以降低CD4+CD7-细胞的排斥风险。同时，为了防止被宿主NK细胞攻击，研究人员将NK细胞抑制受体结合到T细胞共刺激蛋白CD28的胞内结构域。

最后，为了弥补CAR-T细胞中CD7的缺失，研究人员又使用基因编辑技术在CAR-T细胞中加入了CD132，这可以增加白介素2的产生，促进T细胞的增殖和抗肿瘤功效。

临床试验表明，RD13-01治疗具有可接受的安全性，没有剂量限制毒性、移植物抗宿主病或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。尽管有些病人患上了细胞因子释放综合征，但并不严重，可以通过标准治疗控制。就功效而言，大多数患者(82%)获得了客观缓解。

04

精确地打开和关闭CAR-T

与具有可预测药效学的小分子和抗体药物不同，CAR-T细胞作为一种“活药物”，难以精确控制其在体内的有效性和安全性。

最近，研究人员开发了一个精确控制CAR-T细胞的多种药物门控系统。研究人员将丙型肝炎病毒生命周期中的关键蛋白酶NS3序列整合到CAR结构中。这样，CAR-T细胞仅在添加NS3抑制剂时才会起作用。另一方面，通过干扰NS3催化死亡突变体和靶向肽之间的结合，NS3抑制剂也可以用来关闭CAR-T细胞，从而建立包含两种反式相关成分的off-VIPER CAR系统。

这个门控系统的功效在小鼠异种移植瘤和细胞因子释放综合征模型中得到了证明，并显示了产生诱导型CAR-T调节（CAR-Treg）细胞的可行性。重要的是，与报道的可调节CAR平台相比，VIPER CAR系统表现出优异的性能，具有更高的动态范围和更低的泄漏性。

值得注意的是，在目前的研究中，一些基于NS3的可调节CAR标志在缺乏充分激活的情况下显示出泄漏的CAR活性，而其他标志则受到完全诱导后CAR功能减弱的限制。未来的研究需要进一步优化和开发新方法。

参考文献：

1、Ma Q, He X, Zhang B, et al. A PD-L1-targeting chimeric switch receptor enhances efficacy of CAR-T cell for pleural and peritoneal metastasis[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022, 7(1): 1-17.

2、Dreger P, Holtick U, Subklewe M, et al. Impact of age on outcome of CAR-T cell therapies for large B-cell lymphoma: the GLA/DRST experience[J]. Bone Marrow Transplantation, 2022: 1-4.

3、Castelli S, Young R M, June C H. Off-the-shelf CAR T cells to treat cancer[J]. Cell Research, 2022, 32(12): 1036-1037.

4、Zhang J, Du B, Liu M. Let’s turn the CAR-T cells ON and OFF precisely[J]. Cancer Cell, 2022, 40(11): 1264-1266.