在少数民族问题上，刘恒和平解决了南粤问题。秦始皇时略定南方土地，设置了桂林郡(治所在今广西桂平)、南海郡(治番禺，即广东市)、象郡(治临尘，即广西崇左)。秦末农民起义之际，南海郡尉赵佗乘机扩大势力。听到秦朝灭亡，就合并桂林、象郡，自立为南越武王。汉初，刘邦无力远征，派使者立赵佗为南粤王，要他在当地和辑粤族各部，与汉朝通使，不要扰乱附近各郡。吕后时期，认为南粤是蛮夷禁止卖给铁器，马、牛、羊只卖牡、不卖牝，不使其繁殖。赵佗与吕后当政的汉朝中央政权关系一度紧张，汉朝与南粤的矛盾激化。吕后随即派遣大将隆虑侯周灶等前去攻打赵佗，但由于中原的士兵不适应南方一带炎热和潮湿的气候，纷纷得病，连南岭都没有越过。赵佗本是真定(今石家庄市东北)人，虽去南海已49年，不忘家乡。他听说先人坟墓已被破坏，亲族兄弟被杀，更为恼火，发书要求汉朝撤离长沙郡的驻军，给他送去亲族兄弟。刘恒下令修复了赵佗先人的坟墓，派人慰问了他在真定的亲人，他把赵佗的亲族兄弟召来，给以尊贵的地位。然后派使者持诏书和礼物前往告谕赵佗，只要削去帝号，不再扰乱附近郡国，则承认他为南粤王，允许他自治，与汉朝通使往来。赵佗削去了帝号，重又称臣归服了汉朝。
刘恒对北方匈奴采取和亲与防御政策并重的原则，秉持“匈奴无入塞，汉无出塞”的基本原则，确保了边塞地区的安定。汉文帝采纳了晁错“徙民实边”的建议，招募内地居民迁往边塞，为提供生活、生产条件，亦兵亦农，世代居住，形成防御力量。
汉文帝前元六年(公元前174年)，冒顿单于死，其子稽粥即位，号老上单于。汉文帝前元十四年(公元前166年)冬，老上单于亲率14万大军入北地郡(辖境在宁夏贺兰山、青铜峡、苦水河以东及甘肃环江、马莲河流域，治所马领，即甘肃省庆阳西北)，进占朝那(今甘肃平凉西北)、萧关(今甘肃固原东南)、彭阳(今甘肃镇原东南)，烧毁中宫(秦宫，故址在今甘肃固原)，前锋直抵岐州雍(今宝鸡凤翔)、甘泉(今陕西淳化西北)，距长安仅200里，直接威胁西汉王朝的统治中心。汉文帝刘恒得报，立即命中尉周谷、郎中令张武为将军，发车千乘，骑十万，屯驻长安附近，防卫京师；又拜昌侯卢卿为上郡将军，宁侯魏遫为北地将军，隆虑侯周灶为陇西将军，东阳侯张相如为大将军，成侯董赤为前将军，大发上郡、北地、陇西等处兵马车骑迎击匈奴，苦战月余，老上单于退出塞外，而汉军逐出塞外即还，不能有所杀。
汉文帝后元四年(公元前160年)，老上稽粥单于死，其子军臣立为单于，仍以中行说为亲信，积极准备攻汉。中行说是西汉时文帝时人，战略大师，原为宫廷太监。后来因为汉文帝强迫中行说陪送公主到匈奴和亲，中行说对汉王朝怀恨在心，转而投靠匈奴，成为单于的谋主。
汉文帝后元六年(公元前158年)，军臣单于绝和亲之约，对汉发动战争。他以六万骑兵， 分两路，每路三万骑，分别侵入上郡及云中郡(辖境相当于今内蒙古中部，即，土默符右旗以东，大青山以南，卓资以西，黄河南岸及长城以北。治在云中，即今内蒙古呼和浩特市西南)，杀掠甚众。刘恒急忙以中大夫令勉为车骑将军，率军进驻飞狐(飞孤口。古时险要的关口。今河北涞源县北)；以原楚相苏意为将军，将兵入代地，进驻句注(句注山。在今山西代县西)；又派将军张武屯兵北地，同时，置三将军，命河内守驻屯细柳(地名，在今陕西咸阳市西南)，祝兹侯徐悍驻棘门(地名，在今西安市北)，宗正刘礼驻霸上(地名，在今陕西西安市东)，保卫长安。此时，匈奴骑兵已进至代地句注边，边境烽火警报连连告急，汉军经数月调动，方抵边境地区。匈奴见汉军加强了守备，遂退出塞外。汉军也罢兵撤警。
