1. Baseline characteristics
该研究共纳入了404 044例患者[mean age (SD): 56.23 years (8.10), 45.2% male]，具体见下表。
结果显示睡眠时间正常（每天 7-8 小时）的参与者一般更年轻，更有可能受过教育和有工作，体重指数和Townsend deprivation指数较低。并且与睡眠时间短于 6 小时或长于 9 小时的人相比，大多数睡眠时间正常的参与者 CVD 的患病率相对较低，而且他们有较大概率不是吸烟者或低收入人群。
2. Association between unweighted genetic risk score of self-reported sleep duration and 12 cardiovascular diseases
作者首先计算了每个参与者睡眠时间的GRS评分，然后将评分四等分。最低的Q1是lowest GRS，最高的Q4是highest GRS，Q2和Q3是Intermediate GRS。然后通过multiple linear regression (for continuous characteristics) 或 logistic regression (for binary characteristics)计算了不同水平GRS和12种CVD的相关性。
计算方法：
结果显示和lowest GRS相比，highest GRS的肺栓塞概率下降14% (P=3.61E-5)，高血压概率下降 4.0% (P = 2.45E-4)，房颤概率下降7.0% (P = 5.82E-4)，慢性缺血性心脏病概率下降 7.0% (P = 1.52E-4).
为什么不直接计算睡眠时间和心血管疾病的相关性，而是使用GRS评分？
3. Linear Mendelian randomization analyses of sleep duration with 12 cardiovascular diseases
随后作者使用Linear Mendelian randomization计算了睡眠时间和12种心血管疾病的因果关系。
整体上，Linear Mendelian randomization结果显示12种疾病中有4种和genetically predicted sleep duration负性相关。genetically predicted sleep duration每增加一小时，肺栓塞发生的概率变为原来的0.51，动脉性高血压发生的概率变为原来的0.81，房颤发生的概率变为原来的0.68，慢性缺血性心脏病发生的概率变为原来的0.73（和Table 2一致）。 其他心血管疾病则没有发现显著因果关联。
4. Nonlinear Mendelian randomization analyses of sleep duration with 12 cardiovascular diseases
根据睡眠持续时间的残差变异，使用三个层次的分段线性方法进行非线性 MR 分析。 结果表明，基因预测的持续睡眠时间与动脉高血压风险（Cochran Q P = 9.96E-14；二次检验 P = 7.22E-13）、冠状动脉疾病风险（Cochran Q P = 1.90E-07； 二次检验 P = 2.15E-08）、慢性缺血性心脏病风险（Cochran Q P = 1.34E-06；二次检验 P = 2.21E-06）和心肌梗塞风险（Cochran Q P = 9.52E-08；二次检验 P = 1.28 E-06) 呈L-shaped associations。This suggested a better fitting with the nonlinear model than the linear model.
5. Genetically predicted short and long sleep durations with the risk of 12 cardiovascular diseases
Fig 2 结果显示基因预测的短睡眠时间对多种心血管疾病（包括动脉高血压、冠状动脉疾病、心肌梗塞、慢性缺血性心脏病和肺栓塞）具有不良因果影响（P < 0.001 )，和房颤的也有一定因果关系 (P < 0.05)。相反，没有证据表明基因预测的长睡眠时间对这些 CVD 有不利的因果影响。
在敏感性分析中，加权中位数估计值显示与主要分析相同的方向，MR-Egger 回归分析未发现任何多效性 (Supplementary material online, Table S11)。
Radial MR 分别鉴定出了冠状动脉疾病、慢性缺血性心脏病和心肌梗死的一个异常值，以及动脉高血压的五个异常值 (Supplementary material online, Figure S4)。
这些异常值的多效性：
排除这些异常值后，动脉高血压（1.15；95% CI 1.09–1.22，P = 4.17E-7）、冠状动脉疾病（1.29；95% CI 1.16–1.43，P = 3.78E-06）的 OR 估计值，心肌梗死（1.25；95% CI 1.12–1.39，P = 5.78E-05）和慢性缺血性心脏病（1.12；95% CI 1.02–1.21，P = 9.69E-03）没有显着变化。对于长睡眠时间，MR-Egger 分析检测到深静脉血栓形成和心肌病结果的潜在多效性，但主要分析和敏感性分析的结果趋向于所有 CVD 的零假设 (Figure 2 and Supplementary material online, Table S12)。
该研究采用线性和非线性孟德尔随机设计，在大型数据库中探索了基因预测的睡眠时间与12种常见心血管疾病之间的因果关系。该方法不仅克服了传统观察性研究容易受到残余混杂效应及反向因果关系干扰的缺点，而且还规避了实验性研究难以实施且存在伦理学风险的问题。该研究使用与睡眠时间相关联的78个SNPs作为工具变量，研究结果发现，基因预测的睡眠时间与高血压、慢性缺血性心脏病、肺栓塞和房颤的发病风险有因果关系。进一步分析发现，基因预测的短睡眠时间（≤6小时）可增加这些心血管疾病的发病风险，但基因预测的长睡眠时间（≥9小时）与12种心血管疾病的发生风险均无关。该研究结果证实基因预测的短睡眠时间可能是心血管疾病发生的重要因果危险因素，对于临床上短睡眠或者睡眠缺失的个体，通过增加睡眠时间可能有助于预防心血管疾病的发生。相反，睡眠时间过长可能仅仅只是一个风险标记而非可逆转的因果危险因素，对于睡眠时间过长的个体，减少睡眠可能并不会改善心血管健康。
