乾隆四十年闰十月，26岁的和珅被提升为乾清门侍卫。十一月再升为御前侍卫，并授正蓝旗副都统。四十一年正月授户部左侍郎，三月授军机大臣，四月授总管内务府大臣。
短短的半年，和珅从一名普通的侍卫进入清王朝权力最高层，成为乾隆皇帝的亲信、宠臣，从此以后和珅年年加官，岁岁进爵，而且分管的多是肥缺、要职。
《和珅列传》中记载了，乾隆四十五年正月，31岁的和珅接受了一项重要任务，与刑部侍郎看喀宁阿一起远赴云南查办大学士、云贵总督李侍尧贪污案。到云南，首先拘审李侍尧的管家，取得实据，迫使精明干练的李侍尧不得不低头认罪。
和珅从接受这个任务到乾隆下御旨处置李侍尧，前后只用了两个多月。随后和珅又向皇帝报告说，云南的行政管理混乱，许多州县都出现亏空，需要彻底清理整顿。这一报告立即得到乾隆的赞许，乾隆本想把和珅留在云南兼任云贵总督的职务，但考虑到李侍尧的案子是他查办的，对今后的工作有些不方便，决定改用另一名亲戚福康安。
当年5月和珅回京以后，又进一步向皇上表述想整顿云南的盐务、钱法和边防事务的具体意见，都一一得到乾隆的肯定。
如今保存的档案，是乾隆四十五年三月
，和珅上奏查办李侍尧的几份奏折和乾隆四十五年处置李侍尧《上谕档》中的上谕，这都是查办李世尧贪污案最权威的记录。
云南的案子和珅办得很出色，确实表现了他的才华和办事能力，所以和珅在回京的途中就被提升为户部尚书。时隔一个月，乾隆给和珅六岁的儿子赐名丰绅殷德，不久又将自己最宠爱的小女儿和孝公主许配给丰绅殷德，并于乾隆五十四年结婚。现在我们从清宫的《内廷赏赐例簿》这份档案的礼品单上可以看出，当时乾隆赏赐给女儿和女婿的礼品是极为丰厚的。
这门亲事不仅给和珅在经济上带来了很大的利益，在政治上也带来了不可估量的好处。从此和珅和乾隆的关系不仅是主仆的关系和君臣关系，而且也是姻亲关系。
和珅从此为所欲为，是因为乾隆是他的一个保护神，他总能逢凶化吉，化险为夷。
乾隆四十六年（公元1781年），甘肃苏四十三造反，进逼兰州。和珅受命与大学士阿贵一起去督军镇压，前方将帅本来快要取胜，但和珅先到一步就瞎指挥，竟然转胜为败，致使总兵图钦保被打死。
和珅没有将实情向乾隆汇报，反而将失败的原因归罪于将士们不听从调遣。
几天以后，大学士阿桂赶到现场重新部署，亲自指挥，井井有条，并没有发现有谁不听调遣。
乾隆知道情况后，在阿贵的奏折上批示，说这件事情是由于和珅指挥不当造成的，现在你已经到了那里，那里的事情由你一个人指挥就够了，接到命令后让和珅马上回京，没有必要两个人都留在那里。
和珅回京以后，不但没有受处分，反而又兼任了兵部尚书。
在以后的几年里，和珅又不断地有所兼职，和珅的每一次升官在史料上都有所记载，为了说明问题，史学家把和珅每次升官和封爵的时间，职务和年龄列成一个简表，从中可以看出，当和珅20岁的时候，只是继承了祖上传下了一个三等轻车都尉的职务，但是到了他37岁的时候，就已经晋封为文华殿大学士。直到他获罪前的29年中，重要的升官和封爵就将近50次之多。
乾隆四十一年三月，27岁的和珅被授予军机大臣。过了三年，领班军机大臣于敏中去世以后，武英殿大学士阿桂一直担任领班军机大臣。当年在军机处任职的还有大学士王杰，尚书董诰和福长安。阿桂、王杰、董诰都讨厌和珅，结果就出现了5位大臣每天不在一起办公的奇特现象。
为此，御史钱沣专门上了一道奏折，请皇上下令恢复军机大臣在一起办公的规定，遇事好商量。实际上这一奏折的矛头是冲着和珅的，乾隆承认奏折所反映的情况是对的，但最后还是不了了之了。
乾隆知道阿桂与和珅关系不和，常常让阿桂在外领兵或查阅工程、办理案件，军机处的实权自然就落在和珅的手中，由于他的权势太大，乾隆五十八年（公元1793年），英国使臣马戛尔尼访华时，就曾听说，许多中国人私下称和珅为二皇帝。
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