公元三世纪危机期间，罗马帝国无力保护从波斯湾经两河流域到地中海东岸的商队。
叙利亚的著名城市帕尔米拉(Palmyra)因此崛起，在中介贸易中获得发展的机会。随着经济力量的增长，帕尔米拉对罗马的离心倾向在三世纪末日益明显，最终发展为同罗马公开对抗。
271年，罗马皇帝奥勒良(Aurelian)在取得对蛮族入侵者的胜利后，对帕尔米拉采取军事行动，在爱得萨击败帕尔米拉军队，越过沙漠占领帕尔米拉，随后占领叙利亚，再次将势力扩展到两河流域。
282-283年，罗马皇帝卡鲁斯进攻波斯，攻陷泰西丰，控制了波斯湾头，于是地中海东岸的罗马商人再次获得海上东行的机会。
对罗马人的再次东来，《晋书·四夷传》有简短的记载：“武帝太康中，其（大秦）王遣使贡献。”具体年岁、贡献物品均不详。所幸晋朝一位官员对此有较为详细的记载：“惟太康二年(281)，安南将军广州牧滕侯作阵南方，余时承乏，忝备下僚。俄而大秦国献琛，来经于州，众宝既丽，火布尤奇。”火布即火浣布(asbestoes)，因不惧火烧在当时被视为宝物。但以此记载，年月仍不清楚。
可注意的是晋代稽含《南方草木状》中的一段记载：“蜜香纸，以蜜香树皮叶作之，微褐色，有纹如鱼子，极香而坚韧，水渍之而不溃烂。太康五年(284)大秦献三万幅。帝以万幅赐阵南大将军当阳侯杜预，令写所撰《春秋释例》及《经传集解》以进。”实际上，这些纸可能是与火浣布一起由同一个大秦使团带来。他们从叙利亚经海路（锡兰）至安南，在安南将携带的本国商品售出，然后在当地购得一些蜜香纸和火浣布以进献中国朝廷，其目的和做法与166年的所谓大秦使团如出一辙。
公元284年大秦商团到达中国是罗马帝国试图与中国保持贸易往来的最后一次努力，此后中国史籍中再不见罗马遣使的记载。这说明，三世纪末罗马帝国对叙利亚和两河流域的短暂占领，只不过是它走向衰亡的回光返照而已。
在这个世纪里，罗马帝国在内部社会危机和外部蛮族入侵的双重打击下，国力已大为衰落，与外部交流所依赖的强大物质基础已经动摇、崩溃。新兴的波斯萨珊王朝，在中部丝绸之路和波斯湾地区成为罗马帝国向东方扩展的不可逾越的障碍。
在红海地区，希米雅提人合并萨巴安人(Sabaean)国家和其他小国，形成一个统一国家，埃塞俄比亚人的阿克苏姆王国(Axumite Kingdom)发展成为一个强国，它对红海的控制阻断了罗马帝国与曼德海峡以远的东方地区的联系，罗马帝国只能小规模地参与阿克苏姆王国对印度的贸易。随着商贸交流的减少，罗马帝国对印度的知识亦大为减少，更不用说印度以远地区。
三世纪下半叶，“印度”一名已失去其本来的意义，转指阿克苏姆王国和希米雅提王国。
公元330年，罗马皇帝君士坦丁将罗马帝国的首都从罗马迁往博斯普鲁斯海峡东岸的希腊旧城拜占庭，使罗马失去了作为帝国政治经济中心的地位，也降低了红海水道作为罗马帝国向远东海上探索基地的重要作用。
五世纪末，罗马帝国西部亡于蛮族的入侵；而由东部帝国领土发展而来的拜占庭帝国，在阿拉伯伊斯兰教势力兴起以前，国力曾横绝一时，形成掩有欧、亚、非三洲领土的庞大版图，但即使在它的鼎盛时期，它在红海地区的势力存在也仅限于红海北部水域的有限范围。因此，对东方奢侈品如丝绸、香料的贸易，只能任由埃塞俄比亚和波斯垄断。
六世纪初，查士丁尼皇帝试图劝说埃塞俄比亚人从锡兰市场上购得帝国所需要的丝绸，亦未能如愿。
七世纪中叶阿拉伯伊斯兰势力兴起后，先是夺取拜占庭帝国地中海东部的领土，次是围逼小亚，然后占领北非和西班牙比利牛斯山以南的领土，封锁了地中海水域，欧洲人从海路向东方的探索被完全阻断。这种状况在十五世纪末叶葡萄牙人开通绕过好望角到达印度的道路之前一直没有改变。
