一、 基本知识

1、流行病学

1）发病率：明显的地域聚集性和家族遗传性

2）男：女 = 2: 1

3）相关病因：饮酒和吸烟；亚硝胺、亚硝酸盐等化合物；霉菌污染食物；营养不良、维生素及微量元素缺乏

2、解剖学

1）食管的解剖：

A、位于环状软骨下端的环咽肌（咽下口）与食管胃连接部之间（C6-T11）

B、长约25~30cm，厚度0.3-0.5cm，从内到外依次包括：

      a、粘膜层(上皮细胞层、粘膜固有层、粘膜肌层、粘膜下层)

      b、固有肌层(环形肌层、纵形肌层)

      c、外膜层：缺乏浆膜，易向外扩散

C、食管的三个生理性狭窄：食管入口、左主支气管跨食管处、膈肌食管裂孔处

D、食管癌分段（根据肿瘤中心所在位置与门齿的关系）：

       a、颈段(15~20cm)：咽下口 —— 胸骨切迹

       b、胸上段(~25cm)：—— 奇静脉

       c、胸中段(~30cm)：—— 下肺静脉下缘

       d、胸下段(~40cm)：—— 食管胃交界

       e、腹部（食管胃交界癌）：贲门近端5cm内侵犯食管胃交界和下段食管

E、食管的作用：食物运送作用，因此食管功能障碍会导致食物下咽障碍及胸部疼痛等症状

3、病理

1）病理类型具有地区差异：我国以鳞癌为主(90%)，一些欧美国家以腺癌为主

2）肉瘤等其他类型少见

3）早期食管癌分型：

A、充血型/隐伏型：原位癌，是食管癌最早期表现

B、斑块型：最多见，分化较好

C、糜烂型：第二常见，分化较差

D、乳头型：早期浸润癌，分化一般较好

4）中晚期食管癌分型：髓质型、蕈伞型、溃疡型、缩窄型

4、转移方式

直接浸润、淋巴转移、血行转移

5、食管多原发癌

1）定义：指食管不同部位同时或先后发生两个及以上癌灶。

2）分类：同时或半年内为同期食管多原发癌；半年以上为不同期食管多原发癌。

3）诊断标准：

      A、非手术治疗患者X线显示存在两段病变间的正常黏膜间距>4cm；

      B、两段病变黏膜破坏或充盈缺损较明显；

      C、即使只有一段病变有病理细胞学证实，另一段因内镜不能通过未能取活检，但钡餐造影清楚显示黏膜破坏、中段或溃疡形成等。

二、临床表现

1、早期症状

时隐时现地进食不适，表现为吞咽哽咽感、胸骨后不适感或闷胀、咽喉部异物感、食物通过缓慢感或有滞留感等。

2、中期症状

进行性吞困，可伴胸背部沉重压迫感，只能进食半流食，常伴有呃逆、呕吐泡沫样黏液等。

3、晚期症状

明显胸背部疼痛，进流食困难，常呕吐食物或粘液，伴或不伴锁骨上LN肿大；累及喉返神经或肿大LN压迫神经可出现声嘶、声带麻痹、饮水呛咳等。

4、穿孔症状

心率加快、高热、胸闷、气短等，血常规中心粒显著增高，有大出血可能。

5、淋巴结转移

1）与食管病变长度（正相关）、T分期（正相关）、病理分化程度（负相关）有关。

2）纵隔及腹腔LN-M高，中下段癌转移至腹腔LN较多。

3）不同部位肿瘤的淋巴结转移情况：

      A、颈段：咽后、颈深、锁骨上

      B、胸上段：食管旁、气管旁，继而颈深。向上转移多见，上中纵隔+双侧锁骨上转移占66.7%。

      C、胸中段：食管旁、胸主动脉旁、气管支气管旁、气管隆嵴下、心包旁、贲门胃左血管区。转移范围广泛，上、中、下纵隔和腹腔均有较高转移率。

      D、胸下段：食管旁、心包旁、贲门旁、胃左动脉旁、腹腔干旁。向下转移多见，中下纵隔+腹腔转移92.9%。

4）阳性LN的标准：

      A、纵隔内最大短径 ≥ 1cm；气管食管旁沟、心包及腹腔淋巴结最大短径 ≥ 0.5cm

      B、最大短径 < 1cm，但有明显坏死、环形强化、偏心性钙化，SUV>2.5等影像学表现

三、检查与临床诊断

1、 检查

1）体格检查：颈部浅表淋巴结触诊

2）全身状态评估：三大常规、大生化、肺功能、肿瘤标志物（CEA、SCC-Ag、细胞角蛋白19片段cyfra21-1）等

3）局部区域检查：

      A、食管钡餐：简单、实用、易接受，且在诊断粘膜破坏、确定病变长度、有无穿孔具有很好的优势。

      B、胸、腹部CT：显示肿瘤最大径、肿瘤与食管腔的关系、肿瘤的最大浸润深度及与周围组织器官的关系，指导判断手术完整切除。且三维重建技术可清楚地显示病变段食管与周围血管、气管的关系及肿瘤的体积大小，且能显示瘤床区域内外LN肿大及其与原发灶的关系。还可帮助诊断肺内、肝内转移情况。

      C、电子食管胃镜：可获取病理。

      D、腔内超声内镜EUS（穿刺活检纵隔LN）：了解病变侵犯深度（明确T分期）及LN-M，提高临床分期的准确性。

4）病理检查：电子胃镜或EUS组织活检或手术切除表浅肿大淋巴结

5）全身检查：PET-CT

6）术后放疗需要完善的检查：食管钡餐、胸部CT、电子胃镜（局部：吻合口、瘤床、转移LN），上腹部增强CT或颈部超声（远转），肿瘤标志物

2、诊断

定位 + 定性（病理类型；分化程度）+ 定量（TNM，总临床分期)

3、鉴别诊断

1）食管外压性改变：如先天性血管异常、主动脉瘤、胸内甲状腺、纵隔肿瘤、纵隔LN肿大等，其钡餐所见食管黏膜正常，CT可进一步鉴别。

2）食管贲门失迟缓症：病程缓慢，呕吐食物等症状明显，钡餐呈”鸟嘴状“改变。

3）反流性食管炎：与早期食管癌症状类似，主要依据食管镜病理和反复拉网细胞学检查。

4）食管良性狭窄：多为化学灼伤后遗症，常有明确个人史，X检查有助鉴别，食管镜可明确。

5）食管良性肿瘤：如食管平滑肌瘤比较常见，钡餐黏膜光滑，管壁柔软，钡剂通过顺畅，病理和细胞学可鉴别。

四、治疗

1. 治疗原则

提高肿瘤局控，进而改善生存。可手术的患者，尽量手术，因多数研究显示手术介入后的局部复发转移率明显低于单纯根治性放化疗。

    A、胸中、下段：根治性手术

    B、颈段、胸上段：根治性放疗或放化疗综合治疗

2. 治疗决策

1）可手术（仅占1/4-1/3）：首选根治性手术。

手术禁忌症：肿瘤明显外侵；明显LN-M，尤其是气管隆嵴下；严重心脏病等严重内科合并症。

      A、R0切除：部分T2N0的腺癌、T3N0、T4aN0 + 一项及以上高危特征（低分化或高级别，脉管受侵，神经受侵，<50岁）及所有N+（尤其是N2-3）行术后预防性放疗+5-Fu为基础的化疗。

      B、R1切除：术后挽救性放疗+5-Fu为基础的化疗。

      C、R2切除：术后挽救性放疗+5-Fu为基础的化疗，或姑息性放疗。

2）因病变部位、分期、内科合并症不易手术：计划性术前放疗或同期放化疗，根据新辅助效果，结合患者全身情况，制定下一步治疗方案，并依据术后病理选择术后放化疗。

2）分期晚，无根治机会：姑息性放化疗

3. 放疗

1）放疗前准备工作

      预知和预防穿孔、感染、大出血、大呕血、窒息等的可能性，沟通并签署知情（食管纵隔瘘、食管气管瘘）。

      处理严重内科合并症。

      纠正营养不良状态；对于高危营养风险的患者，可行胃造瘘（效果最优）、置入鼻饲、或空肠营养管。

      做好病情解释工作：进食疼痛或梗阻感在疗程中加重属正常现象。

2）放疗定位

A、体位：仰卧位，双手置于两侧，真空垫+头颈肩面罩

B、扫描范围：颅底(下颌骨下缘)至肝/胸廓下缘(中上段癌)或腹腔干(下段癌)

3）放疗技术

      A、常规二维放疗：平卧、吞钡餐、模拟机定位，但无法显示管腔外肿物大小、浸润深度及LN-M情况

            a、等中心照射：一前野+两后斜野或两前斜野

            b、非等中心照射：前后对穿照射野和斜角照射

            c、照射野大小：长度为肿瘤上下可外放5cm

            d、肿瘤横径<5cm的照射野方向：

                  中下段癌：行一前野+两后斜野（机架角±130°，避开脊髓）照射；

                  颈段、上段：两前斜野照射（射野宽度4.5~5.0cm，机架45~55°）+ 楔形板

            e、肿瘤较大或外侵非常明显和或CT显示瘤床内有LN-M的照射野方向：

                  中下段癌：前后对穿照等中心射野 ，36~40Gy后，改两后斜野等中心避开脊髓推量至60~66Gy

                  颈段、上段：纵膈野+锁骨上联合野照射(即”T“型野），36Fy后改前后斜野照射避开脊髓推量至60~66Gy

      B、三维适形：CT机模拟定位

      C、IMRT：使体积较大的肿瘤和或区域外LN-M均能勾画在靶区范围内，且原发灶与LN-M可给予不同处方剂量，同时还可对高危淋巴引流区预防照射。

3）根治性放疗靶区定义

      A、GTVp：影像学+内镜，综合各种影像学资料

      B、GTVnd：阳性LN

      C、CTV：GTVp四周外扩0cm，上下外扩3cm到CTVp；GTVnd不外扩到CTVnd

      D、PTV：CTV外扩1cm到PTV （60Gy/30Fx - 66Gy/33Fx）

      E、选择性淋巴引流区照射（ENI）：推荐相对早期、年轻患者；胸中、下段肿瘤；需要注意心肺耐受剂量情况

            a、上段：双侧锁骨上（胸上段锁骨上LN-M达46.3%）、上段食管旁、2/4/5/7/8区、至气管隆嵴下3~4cm

            b、中段：中上纵隔食管旁、2/4/5/7/8/9区、贲门、胃左血管区淋巴引流区

            c、下段：中下纵隔食管旁、4/5/7/8/9区、贲门、胃左、腹腔干淋巴引流区

4）术前放疗靶区定义

原发灶上下各方5cm或全纵隔食管淋巴结引流区，应包括相应淋巴结引流区。

      A、上段：双侧锁骨上区、中上纵隔瘤床区、至气管隆嵴下3~4cm

      B、下段：中下纵隔瘤床区（上界平气管隆嵴，包括4R、4L）、至贲门、胃左、腹腔干旁淋巴引流区

      C、患者体质稍差、食管外侵非常明显、纵隔瘤床区LN-M不明显，可仅局部放疗（50Gy/25Fx）将期，变不可切为可切。

但也有书本靶区同根治性放疗

5）术后放疗靶区定义

R0切除：

      A、GTVp：无。  需要包括吻合口的情况：颈段、胸上段癌、切缘距肿瘤≤3cm。

      B、CTV：亚临床病灶及可能受侵的范围及高危淋巴结引流区 —— 外扩1cm为PTV。

R1/2切除：     

      A、GTVp：仅对残留灶行累及野放疗。

5）靶区剂量与分割方式

    A、根治性放疗：61.2Gy/34Fx

           a、一般为2Gy*30~33Fx

           b、有穿孔漏发生可能，或局部有深大溃疡或有出血、黑便史：1.6~1.8Gy*28~30Fx，降低单次剂量避免瘘和穿孔。

    B、术前放疗：41.4Gy/23Fx

40~50Gy（上段：50Gy；中下段 40~46Gy；剂量再高，不增加疗效，但明显增加手术死亡率）。可明显提高手术可切除食管癌患者的生存率，尤其是pCR患者。术前应行血常规、生化等检查，尤其是合并2-3周期化疗的患者，应警惕放化疗结束后3~4W骨髓迟发性抑制反应发生，影响术中出血和术后伤口愈合。

           a、术前快速放疗：25Gy/5Fx，3~7d内手术。优点：疗程短，费用少，免除患者对长期肿瘤不能切除的担忧；缺点：仅能一周期同期化疗，肿瘤降期不明显。

           a、常规术前放疗（最常用）：40~50Gy/20~25Fx，4~6W后手术（此时水肿基本消退，瘤体缩小，降期明显，手术风险较小；但此时也是肿瘤干细胞加速再增殖的时间）。优点：可同步行2周期化疗，患者依从性、耐受性好，肿瘤降期明显，显著提高手术根治切除率，并不增加手术并发症和围手术期死亡率。

           a、高剂量术前放疗（不推荐）：50~60Gy/25~30Fx。多为非计划性术前放疗（因各种原因不能或拒绝手术，接受根治性放化疗后半年或1年内局部复发，再行挽救性手术切除）。缺点：疗程长，费用高，剂量高、对心肺功能均有损伤、术后并发增明显增多。

    C、术后放疗：50.4Gy/28Fx

           a、R0切除、术后影像学无LN-M：45~50Gy。

           b、R1/2切除或术后影像学LN-M：54~60Gy。

6）放疗靶区剂量要求

    A、靶体积内剂量均匀度在95~105%的等剂量曲线范围内；

    B、PTV靶区内最小和最大剂量为处方剂量的95~107%。

7）OAR剂量要求

      A、双肺：Dmean ≤ 15Gy，V20 ≤ 30%，V30 ≤ 20%

      B、脊髓：Dmax ≤ 45Gy

     C、心脏：Dmean ≤ 30Gy，V30 < 50%，V40 < 30%；同期放化疗或有慢阻肺或心脏病，需进一步限制。

8）放疗期间的随访

A、疗效评价：症状、进食情况、查体

B、不良反应评价：非血液学毒性、血液学毒性

     a、全身反应：如纳差、恶心、甚至呕吐 —— 对症支持治疗。

     b、放射性食管炎：出现在DT20~40Gy时，食管黏膜充血、水肿、渗出、糜烂，表现为吞咽疼痛，吞困加重 —— 消炎、止痛、静脉营养或鼻饲管支持营养。

     c、肺部和大气管反应：刺激性干咳或痰不易可出，咳嗽明显或影响休息 —— 雾化、止咳化痰、镇静药物。

     d、吻合口狭窄（术后放疗）：因局部水肿、炎症反应、纤维化导致逐渐加重的进食阻挡感，严重时完全不能进食 —— 消肿、抗炎、食管扩张术、支架植入术。

     e、吻合口瘘（术后放疗）：颈部吻合口瘘表现为颈部皮肤红肿、压痛、皮下气肿，切开引流可见脓液；胸内吻合口瘘表现为高热、剧烈胸痛、呼困、休克 —— 早诊断、早治疗（手术或保守）。

     f、残胃炎（术后放疗）：纳差、恶心、上腹痛或胸骨后烧灼感、呕吐等 —— 轻者对症+继续治疗；重者暂停治疗。

     g、食管炎（术后放疗）：放射性+反流性，吞困加重、局部疼痛、胸骨后烧灼感、胃内容物反流 —— 抑酸、止痛。

     h、晚期并发症：局部肺纤维化、肺实变、放射性食管/气管狭窄。

4. 化疗

1）原则

KPS ≥ 70，半流食，无明显肝、肾、心功能障碍，预期生存 ≥ 3M： 以“顺铂”为主的联合化疗

2）放化综合治疗的理论基础

      A、射线使G0期细胞大量进入增殖期，加速肿瘤的增殖，化疗有效消灭迅速分裂的肿瘤细胞；

      B、化疗可增敏放疗，协同提高局控，降低或消除远转；

      C、S期细胞对放疗抗拒，但对5-Fu敏感；乏氧细胞对放疗不敏感，但对顺铂、丝裂霉素敏感；顺铂可抑制肿瘤细胞放射损伤修复；紫杉醇使放射敏感时相细胞积聚；化疗抗性药物可被射线杀灭。

      但联合使用会明显增加不良反应。

3）联合治疗方式

      A、同期放化疗：最常用、效果最好。化疗较单纯化疗减量。适用于局部晚期，尤其纵隔内多发LN-M，手术切除难度大或不能根治性切除的患者。

      B、诱导 + 放疗或放化疗：适用于已有远转或局部晚期如压迫大气管、喘憋明显不适于立即放疗的患者，应先对症局部处理，缓解症状后可通过诱导化疗缩小局部病变，解除严重压迫或先控制全身广泛转移，再行局部放疗缓解症状。即化疗可杀灭对化疗敏感的肿瘤细胞，使肿瘤缩小，减轻肿瘤负荷，改善肿瘤氧供，消除远处转移病灶，为放疗创造条件。

     C、术前根治性放化疗：适用于局部晚期、手术有困难的患者。目前认为，无论是鳞癌还是腺癌都可从新辅助放化疗获益。多数认为术前放化疗效果好于术后辅助治疗。多采用高效低毒且有放疗增敏作用的药物，且剂量不宜过高，多为2~3周期LFP（L：醛氢叶酸）或TP方案。

         术前放疗联合化疗的依据：

        a、术前瘤床乏氧相对不明显，对射线较敏感，肿瘤明显缩小，能减少日后手术野内癌细胞的污染和种植，降低癌细胞的增殖能力，减少术中播散。

        b、化疗药物在治疗全身性亚临床病灶的同时，还具有放疗增敏作用。

        c、使肿瘤体积缩小，降低分期，使不可切变可切，明显提高手术根治性切除率（术前可EUS或PET重新分期再决定手术与否）；

         d、使毛细淋巴管闭塞，消灭亚临床病灶，减少肿瘤播散；

         e、降低局部区域复发转移，改善长期生存；

         f、且精确放疗的开展降低了正常组织的不良反应，为术前综合治疗创造了条件。

     D、放化疗/放疗 + 巩固化疗：尚无获益

     E、根治术 + 术后放化疗：适用于III期和LN-M患者、IIa-IIb；对T3N0M0、T2N1M0的作用尚不确定。研究提示术后放疗鳞癌、腺癌均可获益。

           术后放疗的作用：杀灭手术残留的肿瘤细胞及减瘤术后因负反馈作用而大量进入增殖周期的肿瘤细胞，消灭微小转移灶、主癌灶外遗留灶和切缘阳性病灶，防止局部复发和远处转移，提高术后局控和长期生存率。

           术后放化疗的顺序：

            a、R1、R2切除：先术后放疗或同期放化疗，再化疗。

            b、R0切除：鳞癌先术后放疗或同期放化疗，再化疗； 腺癌先化疗，再放疗或同步放化疗。

            c、同步放化疗在局控、OS方面具有优势（较之于序贯）

4）常用化疗药物

顺铂、5-FU、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、吉西他滨。

五、补充

1. 预后因素

1）患者自身因素：性别（女性）、年龄（年轻）

2）原发肿瘤：部位、长度、深度、体积、大体分型

3）LN-M：最重要的预后因素，包括是否有、转移部位、数量等均有关

4）放疗后1-3M内的近期疗效评价结果

5）术前放疗剂量：一般认为术前放疗剂量越高术后病理放疗反应程度越大，即肿瘤完全消失可能性越大，患者长期预后生存也越好。放疗后病理显示重度放疗反应患者的5年OS明显较轻、中度放疗反应好。

2. 5年OS预后

常规分割：10-15%；尽管后程加速超分割可增效，但实际难以实现和开展。

三维适形和IMRT：20-30%。

3. 放疗后局部复发的处理

1）复发时间：多在1-2年内，多数为局未控或复发或区域LN复发转移

2）治疗的前提：复发的病例诊断（不典型增生或原位癌，建议观察）

3）治疗方式：

A、手术：能手术者尽量手术（放疗后纤维化导致再程放疗效果差），但有机会者少，且手术难度大、手术死亡率、并发症增加

B、放疗：约25%病人出现穿孔瘘、出血等，剂量控制在50~60Gy。

4、食管癌术后失败的模式

1）局部复发与转移：吻合口、瘤床，颈部锁骨上、纵隔、腹腔动脉旁淋巴引流区。

2）全身转移：肝、肺、骨等。

3）其他较少见的转移：胸膜腔播散，手术切口或腔镜操作孔种植转移等。